阿爾茨海默病 (AD) 是一個日益嚴(yán)重的問題，影響了美國近700萬人。2021年，AD是65歲及以上人群第五大死亡原因。¹

2023年之前，AD研究領(lǐng)域已經(jīng)停滯了10年，直到FDA批準(zhǔn)了備受爭議的抗淀粉樣蛋白療法aducanumab（Aduhelm）。

抗淀粉樣蛋白療法的興起

Aducanumab在作為批準(zhǔn)依據(jù)的2項關(guān)鍵試驗中，只有1項達(dá)到了減緩AD進(jìn)展的主要終點，此后已被其制造商Biogen撤出市場^。2,3

“大家都很清楚，對于小分子藥物，甚至我們現(xiàn)在的一些生物療法，阿爾茨海默癥和帕金森病 (PD) 的試驗往往非常令人失望，因此基因療法有望發(fā)揮作用……這是一個非常豐富、有前途的領(lǐng)域，”臨床研究服務(wù)機(jī)構(gòu)Precision for Medicine的首席科學(xué)官Deborah Phippard博士告訴CGTLive?。

另外兩種抗淀粉樣蛋白療法 donanemab 和 lecanemab（Leqembi；Eisai）在隨后的幾年中也獲得了批準(zhǔn)，療效更為顯著，但一些研究也轉(zhuǎn)向了細(xì)胞和基因療法的開發(fā)，其更高目標(biāo)是實現(xiàn)更顯著的減緩進(jìn)展甚至有效阻止進(jìn)展^。4

研究NK細(xì)胞治療阿爾茨海默病

雖然目前還沒有研究細(xì)胞或基因療法的研究能夠評估療效，但目前有幾種有希望的療法正在進(jìn)行2期試驗。其中一種療法是SNK01 (NKGen)，它是一種自然殺傷 (NK) 細(xì)胞療法，由未經(jīng)基因改造但具有增強(qiáng)的細(xì)胞毒性和激活受體表達(dá)的自體NK細(xì)胞組成。該療法也正在研究用于治療PD的潛在療效，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)該療法于2024年5月進(jìn)入2期試驗。⁵

“在我們所有的癌癥試驗、阿爾茨海默氏癥試驗和同情用藥試驗中，我已經(jīng)為近100名患者使用了該藥物，而且我們根本沒有看到任何與治療相關(guān)的副作用。與許多細(xì)胞療法不同，該療法不需要預(yù)處理，而在許多細(xì)胞療法中，你必須進(jìn)行一些淋巴細(xì)胞清除或某種低劑量化療，甚至一些細(xì)胞因子支持。我們不需要做任何預(yù)處理，因為它是你自己的自然殺傷細(xì)胞，沒有經(jīng)過基因改造。

所以，這是一種非常簡單的門診輸注。我們發(fā)現(xiàn)，到目前為止，我們的患者對[SNK01]的耐受性非常好，沒有任何副作用，”NKGen 董事長兼首席執(zhí)行官醫(yī)學(xué)博士Paul Y. Song告訴CGTLive。

NKGen最近在7月28日至8月1日于賓夕法尼亞州費城舉行的2024年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議 (AAIC) 上展示了SNK01對AD患者進(jìn)行的1期ASK-AD試驗 (NCT04678453) 的數(shù)據(jù)。⁶

數(shù)據(jù)來自11名入選者中的10名可評估參與者（5名男性，6名女性），平均年齡為79歲（范圍：56-85 歲）。參與者每3周接受一次靜脈注射SNK01，共進(jìn)行4次治療，采用3+3劑量遞增設(shè)計（1、2和4×10個細(xì)胞）。SNK01耐受性良好，未觀察到與治療相關(guān)的不良事件。⁶

在一項以安全性為重點的研究中，即使在較低劑量下（70%的參與者接受低劑量SNK01治療），SNK01似乎也表現(xiàn)出一些臨床活性。在第11周，即最后一次給藥后1周，所有可評估受試者中有90%的綜合AD綜合評分 (ADCOMS) 得分穩(wěn)定或改善（±0.1），60%的受試者腦脊液 (CSF) α-syn與基線值相比有所下降。在6名可評估參與者中的5名中，α-syn的減少與ADCOMS的穩(wěn)定/減少相對應(yīng)。⁶

在6名有可用數(shù)據(jù)的患者中，有5名患者的α-syn水平一直持續(xù)到第22周。第22周時，另一名參與者的腦脊液α-syn水平與基線相比有所下降。⁶

“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們測量細(xì)胞中某種受體時，它們需要這種受體才能讓NK細(xì)胞進(jìn)入大腦……當(dāng)你一開始從患者身上提取細(xì)胞時，它們沒有這種趨化因子受體。但在我們有機(jī)會對其進(jìn)行處理后，我們發(fā)現(xiàn)這種趨化因子受體上調(diào)，這是NK細(xì)胞進(jìn)入大腦所必需的。這是我們能夠證明我們的NK細(xì)胞確實可以穿過血腦屏障并開始影響所有這些積極變化的方法之一，”宋說。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療阿爾茨海默病的早期療效跡象

另一種有望治療AD的細(xì)胞療法是Longeveron的同種異體藥物信號細(xì)胞療法 (MSC) 產(chǎn)品Lomecel-B。該公司還在AAIC會議上展示了2期CLEAR-MIND試驗 (NCT05233774) 的數(shù)據(jù)，一些疾病指標(biāo)甚至有所改善。⁷

Longeveron 聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官兼董事長、邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Joshua M. Hare醫(yī)學(xué)博士、美國心臟病學(xué)會院士、美國心臟病學(xué)會院士 (FAHA) 告訴CGTLive：“一些認(rèn)知評分有方向性的實際改善……不僅僅是下降速度減緩，而且實際上朝著積極的方向增加……現(xiàn)在還處于早期階段，我們不想對此進(jìn)行過多解讀，但我們對此感到非常興奮。

當(dāng)然，我們將在下一次更大規(guī)模的研究中非常仔細(xì)地研究這一點，這項研究將以療效終點為中心?！薄叭绻覀冇幸环N藥物可以真正改善輕度AD患者的認(rèn)知功能，那將是一個非常令人興奮的結(jié)果，對受影響的患者及其家屬具有非常大的臨床意義。”

數(shù)據(jù)來自49名參與者：安慰劑組12名，低劑量組（1劑x2500萬），低劑量多劑量組（4劑x2500萬）13 名，高劑量多劑量組（4劑x1億）11名。該療法耐受性良好，在接受最多4次輸注的參與者中未出現(xiàn)與 Lomecel-B相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (AE) 。⁷

接受治療的參與者在綜合阿爾茨海默病評分 (CADS)、簡易精神狀態(tài)檢查 (MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估 (MoCA) 和AD合作量表-日常生活活動 (ADCS-ADL) 方面的得分高于接受安慰劑的參與者。具體來說，高劑量組參與者在ADCS-ADL方面的表現(xiàn)顯著優(yōu)于安慰劑組，MMSE有改善趨勢，低劑量組參與者在MoCA方面的表現(xiàn)顯著優(yōu)于安慰劑組，39周時CADS有改善趨勢。⁷

這些數(shù)據(jù)是在FDA授予快速通道和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)治療 (RMAT) 資格后不久公布的。^{8 9}

“海馬體是與AD結(jié)局密切相關(guān)的區(qū)域。海馬體在疾病過程中會萎縮，而我們大大減緩了萎縮速度。這是一個非常令人興奮的發(fā)現(xiàn)，此外，我們可以證明萎縮減緩與認(rèn)知評分的臨床改善相關(guān)?？偠灾?，這項小型研究的結(jié)果絕對超出了我們的預(yù)期，我們的結(jié)論是，我們將繼續(xù)進(jìn)行一項更大規(guī)模、更具臨床依據(jù)的研究，作為下一步，”Hare說道。

正在開發(fā)的其他新型CGT計劃

雖然SNK01和Lomecel-B是目前針對AD開發(fā)的一些最先進(jìn)的項目，但還有許多其他新型療法正在研究中。 (圖）事實上，阿杜單抗的贊助商百健公司（Biogen）就有這樣一個項目–針對tau的反義寡核苷酸（ASO）療法BIIB080。 BIIB080最近也進(jìn)入了2期臨床試驗，并已證明能安全地降低tau水平。

其他處于1期試驗階段的著名療法包括AAV2-BDNF基因療法，該療法由加州大學(xué)圣地亞哥分校贊助，目前正在俄亥俄州立大學(xué)的一項試驗（NCT05040217）中進(jìn)行評估；以及再生生物醫(yī)學(xué)公司的RB-ADSC，這是一種自體、Wnt激活的脂肪源性干細(xì)胞療法，已于2024年4月對該試驗（NCT05667649）的首位患者進(jìn)行了治療。

參考資料：

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2. FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. FDA. June 7, 20121. Accessed February 22, 2024. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
3. Biogen to realign resources for Alzheimer’s disease franchise. News release. Biogen. January 31, 2024. Accessed February 22, 2024. https://finance.yahoo.com/news/biogen-realign-resources-alzheimers-disease-123000872.html
4. Lilly’s Kisunla? (donanemab-azbt) Approved by the FDA for the Treatment of Early Symptomatic Alzheimer’s Disease. News Release. Eli Lilly. Published July 2, 2024. Accessed July 2, 2024. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-kisunlatm-donanemab-azbt-approved-fda-treatment-early
5.NKGen Biotech’s SNK01 NK Cell Therapy Cleared to Start Phase 2 Clinical Trial in Alzheimer’s Disease. News release. May 20, 2024. https://nkgenbiotech.com/nkgen-biotechs-snk01-nk-cell-therapy-cleared-to-start-phase-2-clinical-trial-in-alzheimers-disease/
6. Subjects treated with expanded non-genetically modified autologous Natural Killer cells (SNK01) show changes in CSF α-synuclein and in cognitive function. Presented at: 2024 Alzheimer’s Association International Conference; July 18 to August 1; Philadelphia, Pennsylvania.
7. Rash BG, Ramdas KN, Agafanova N, et al. The CLEAR MIND Study: Results from a Phase 2a Proof-of-Concept Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Lomecel-BTM in Mild Alzheimer’s Disease Dementia. Presented at: 2024 AAIC, July 28-August 2; Philadelphia, Pennsylvania.
8. Longeveron? Announces U.S. FDA Grants Fast Track Designation for Lomecel-B? for the Treatment of Mild Alzheimer’s Disease. News release. Longevereon. July 17, 2024. https://investors.longeveron.com/news/News/news-details/2024/Longeveron-Announces-U.S.-FDA-Grants-Fast-Track-Designation-for-Lomecel-B-for-the-Treatment-of-Mild-Alzheimers-Disease/default.aspx
9. Longeveron? Announces U.S. FDA Grants Lomecel-B? Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation for the Treatment of Mild Alzheimer’s Disease. News release. July 10, 2024. https://investors.longeveron.com/news/News/news-details/2024/Longeveron-Announces-U.S.-FDA-Grants-Lomecel-BRegenerative-Medicine-Advanced-Therapy-RMAT-Designation-for-the-Treatment-of-Mild-Alzheimers-Disease/default.aspx
10. UCLH trial of world-first treatment for Alzheimer’s disease progresses into larger trial. News release. UCLH. April 17, 2024. https://www.uclh.nhs.uk/news/uclh-trial-world-first-treatment-alzheimers-disease-progresses-larger-trial
11. A Clinical Trial of AAV2-BDNF Gene Therapy in Early Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment. Clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/study/NCT05040217?term=AAV2-BDNF&viewType=Table&rank=1
12. Regeneration Biomedical Doses First Patient in a First-in-Human Phase I Clinical Trial of Stem Cell Therapy delivered directly into the brain of Patients with Alzheimer’s Disease. News release. Regeneration Biomedical, Inc. April 23, 2024. Accessed April 27, 2024. https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/23/2867508/0/en/Regeneration-Biomedical-Doses-First-Patient-in-a-First-in-Human-Phase-I-Clinical-Trial-of-Stem-Cell-Therapy-delivered-directly-into-the-brain-of-Patients-with-Alzheimer-s-Disease.html

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