近日，福建醫(yī)科大學(xué)福綜臨床學(xué)院聯(lián)合聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院（福州總醫(yī)院）器官移植研究所進行了一項骨髓間充質(zhì)干細胞與單個核細胞聯(lián)合治療2型糖尿?。阂豁楇S訪8年的隨機對照研究，該研究結(jié)果發(fā)表在國際期刊雜志《Stem Cell Res Ther》上。

研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細胞（MSC）和骨髓單核細胞（MC）聯(lián)合治療可降低2型糖尿病患者的慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，改善代謝控制，且副作用較小。

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糖尿病是一種嚴重的慢性疾病，影響著全球數(shù)百萬人，預(yù)計到2030年全球人口將達到18億。其中90%為2型糖尿病 (T2DM) ，并伴有大血管和微血管并發(fā)癥等慢性并發(fā)癥，而這些并發(fā)癥仍然是導(dǎo)致死亡的主要原因。

傳統(tǒng)降糖藥幾乎無法改善胰島功能，而干細胞療法等再生方法已顯示出巨大的前景。研究已證明干細胞具有組織修復(fù)、再生和免疫調(diào)節(jié)等潛力，最近的臨床試驗顯示干細胞可改善2型糖尿病患者的代謝控制和胰島功能。

然而，患者很少能擺脫胰島素依賴，因此需要調(diào)整細胞治療方案。不同的研究采用了各種細胞類別，包括骨髓 (BM) 間充質(zhì)干細胞 (MSC)、骨髓單核細胞 (MC) 和臍帶間充質(zhì)干細胞。

福建醫(yī)科大學(xué)：聯(lián)合多種細胞治療2型糖尿病，可降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，改善代謝控制

根據(jù)我們的經(jīng)驗，不同類別細胞的組合也是可行的。此外，干細胞療法改善慢性糖尿病并發(fā)癥僅在動物實驗中報告。

鑒于MSCs和干細胞治療2型糖尿病方面的單獨效果的初步發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，本研究旨在探索兩者聯(lián)合使用的長期影響。通過評估8年期間的結(jié)果，我們力求確定MSCs和MCs的組合是否比單獨使用MCs或標準療法在改善代謝控制和減少慢性并發(fā)癥方面具有更好的優(yōu)勢。

方法

2型糖尿病患者分為聯(lián)合組（Dual MSC+MC，n=33）、單核細胞組（MC-Only，n=32）和對照組（Control，n=31）。所有組均接受胰島素和二甲雙胍治療。Dual MSC+MC組另外接受MSC和MC輸注，MC-Only組另外接受MC輸注?；颊唠S訪8年。主要終點是1年時的C肽曲線下面積（Cp-AUC）。本研究已在clinicaltrial.gov注冊（NCT01719640）。

結(jié)果

人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和基線特征：圖中顯示了患者選擇、隨機化和隨訪的流程圖1。在篩選的132名患者中，96名符合條件并被隨機分配。雙MSC+MC組中的一名患者由于細胞生長停滯導(dǎo)致MSC培養(yǎng)失敗而被排除在外。

共有96名患者入組，95名患者接受了預(yù)定的治療，86名患者完成了隨訪。雙MSC+MC組有33名患者入組，32名患者接受治療，3名患者失訪。僅MC組有32名患者入組，32名患者接受治療，4名患者退出。對照組有31名患者入組并接受治療，2名患者退出。雙MSC+MC組中的一名患者由于細胞生長停滯導(dǎo)致MSC培養(yǎng)失敗而被排除在外。

人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)和基線特征列于表中1三組患者的基線變量均無顯著差異，且三組患者的血脂、血壓、C反應(yīng)蛋白均無差異（數(shù)據(jù)未顯示）。

治療益處

代謝控制：1年后， Dual MSC+MC組的C肽AUC增加了50.6%，MC-Only組的C肽AUC增加了32.8%，而對照組的C肽AUC減少了5.9%。Dual MSC+MC組的增幅明顯高于MC-Only組。8年后，Dual MSC+MC組的增幅為19.2%，MC-Only組的增幅為5.9%，均高于對照組的-30.5%的降幅（圖2）。

圖2：雙間質(zhì)干細胞＋間充質(zhì)干細胞組、純間充質(zhì)干細胞組和對照組在基線、6個月、1年和8年時（2A-B）的C肽AUC和血清胰島素AUC。雙MSC+MC組、純MC組和對照組在基線、3、6和9個月、1年和8年期間的HbA1c、FBG、胰島素劑量和空腹C-p（2C-F）。 

1年時，雙MSC+MC組的胰島素AUC增加了41.2%，MC-Only組的胰島素AUC增加了23.0%，而對照組則減少了2.0%。雙MSC+MC組的增幅也明顯高于MC-Only組。8年后，雙MSC+MC組的增幅為13.6%，MC-Only組的增幅為6.5%，而對照組則減少了15.5%（圖2B)。

1年后，雙MSC+MC組 (從8.6±1.1%到6.7±1.3%，與對照組相比) 和僅MC組 (從8.7±1.2%到7.3±1.2%，與對照組相比) 的HbA1c水平均顯著改善，而對照組保持穩(wěn)定 (從8.7±1.0%到8.4±1.2%)。到8年后，雙MSC+MC組 (8.5±1.6%) 和僅MC組 (8.8±1.5%) 的HbA1c水平有所上升，但兩者仍優(yōu)于對照組，對照組明顯惡化 (圖2C)。

一年后，雙MSC+MC組的FBG水平顯著下降，MC-Only組的FBG水平也顯著下降。對照組無顯著變化。8年后，雙MSC+MC組 (159.6± 34.6mg/dL) 和僅MC組 (164.7±32.2mg/dL) 的FBG水平有所升高，但兩者仍顯著低于對照組 (圖2D)。

1年后，Dual MSC+MC組和MC-Only組的胰島素劑量顯著下降，而對照組的胰島素劑量保持穩(wěn)定。與MC-Only組不同，Dual MSC+MC組有三名患者實現(xiàn)了胰島素獨立。第8年后，兩個治療組的胰島素劑量均恢復(fù)到基線水平，而對照組的胰島素劑量顯著增加（圖2E)。

1年后，雙MSC+MC組和僅MC組的空腹C肽水平顯著升高，而對照組保持穩(wěn)定。8年后，兩個治療組的水平均下降，但仍高于對照組（圖2F)。

慢性糖尿病并發(fā)癥：8年后，Dual MSC+MC組的大血管并發(fā)癥發(fā)生率 (13.8%，4/29) 明顯低于對照組 (44.8%，13/29，p?=0.009)，而MC-Only組的發(fā)生率較低 (21.4%，6/28)，但無統(tǒng)計學(xué)意義 (圖3A)。

對于微血管并發(fā)癥，Dual MSC+MC組的發(fā)生率 (6.9%，2/29) 明顯低于對照組 (31.0%，13/29)，而MC-Only組的發(fā)生率為14.3% (4/28，與對照組相比，p=0.234，圖3A)。Dual MSC+MC組的DPN發(fā)病率為10.3%，而MC-Only組的DPN發(fā)病率為17.9%，均低于對照組（48.3%，圖3）。

圖3：雙間質(zhì)干細胞+MC組、純MC組和對照組8年間大血管和微血管并發(fā)癥、DNP、MI、心絞痛、中風(fēng)、截肢、DN、DRP和增生性DRP的發(fā)生率。

不良事件：圍手術(shù)期不良事件包括術(shù)中腹痛、穿刺點出血、發(fā)熱及寒戰(zhàn)。

Dual MSC+MC組和MC-Only組分別出現(xiàn)4例和3例腹痛，均未經(jīng)干預(yù)而緩解。

Dual MSC+MC組和MC-Only組各有2例患者出現(xiàn)穿刺點出血，經(jīng)局部加壓緩解。

Dual MSC+MC組各有2例患者在術(shù)中輸注和靜脈輸注后出現(xiàn)發(fā)熱及寒戰(zhàn)，對癥處理后緩解。無1例術(shù)后急性胰腺炎發(fā)生。

1年內(nèi)，Dual MSC+MC組出現(xiàn)2例中性粒細胞減少癥，而其他兩組均未出現(xiàn)。Dual MSC+MC、MC-Only組和Control組分別出現(xiàn)6、7和5例上呼吸道感染。1年內(nèi)未報告嚴重低血糖發(fā)作。

8年隨訪中無死亡事件發(fā)生。MC-Only組和Control組分別發(fā)生1例肺癌和1例胃癌。Dual MSC+MC組無患者發(fā)生惡性腫瘤。

討論

本研究進行聯(lián)合細胞治療的依據(jù)是MSCs可能減輕胰腺慢性炎癥、促進內(nèi)源性再生，而MCs可能有助于微環(huán)境血運重建，并支持MSCs的作用。

聯(lián)合細胞療法改善了2型糖尿病患者的代謝控制，包括1年時的HbA1c、FBG、胰島素劑量和空腹cp。值得注意的是，雙MSC+MC組的幾名患者在1年時已經(jīng)實現(xiàn)了胰島素獨立，提示改進的細胞療法具有良好的應(yīng)用前景。

本研究監(jiān)測了干預(yù)相關(guān)的不良事件以及與MSC和MC輸注相關(guān)的短期和長期不良事件。干預(yù)相關(guān)的不良事件包括短暫性腹痛和穿刺部位出血，且程度較輕。

MSC輸注的短期不良事件主要為發(fā)燒和發(fā)冷，推測與MSC無關(guān)，但可能與培養(yǎng)基殘留有關(guān)，培養(yǎng)基中可能含有過敏原和內(nèi)毒素。很少有研究描述干細胞治療糖尿病的長期不良事件。長期結(jié)果顯示，雙MSC+MC組的腫瘤發(fā)生率并未顯著高于其他組。

結(jié)論

接受干細胞聯(lián)合治療的2型糖尿病患者8年評估結(jié)果顯示，該治療與長期改善代謝控制和降低慢性糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。值得注意的是，該治療是安全的，沒有嚴重的長期問題。

參考資料：Wu Z, Huang S, Li S, Cai J, Huang L, Wu W, Chen J, Tan J. Bone marrow mesenchymal stem cell and mononuclear cell combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled study with 8-year follow-up. Stem Cell Res Ther. 2024 Sep 30;15(1):339. doi: 10.1186/s13287-024-03907-w. PMID: 39350270; PMCID: PMC11443831.

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