帕金森病 (PD) 是第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，其治療目前被認為是一項具有挑戰(zhàn)性的問題，因為它會導致嚴重的殘疾、生活質(zhì)量低下和死亡。

盡管先進的常規(guī)治療干預取得了顯著進展，但該疾病的全球負擔幾乎翻了一番，促使我們評估不同治療方式的風險有效性。

根據(jù)患者的情況，每種方案都可以被視為最佳替代治療方法。左旋多巴是治療這種疾病最有效的藥物，但處方左旋多巴與許多并發(fā)癥有關(guān)，即多次“停藥期”和治療抵抗。通常與左旋多巴聯(lián)合使用的其他藥物也可能產(chǎn)生多種不良反應。因此，更符合人體生理學且對其他途徑干擾最小的治療方法值得研究。

與傳統(tǒng)療法相比，帕金森病的新療法（如新藥、免疫調(diào)節(jié)方法、基因轉(zhuǎn)移技術(shù)和干細胞療法）取得了許多進步。在這些方法中，干細胞療法是最有希望治療神經(jīng)退行性疾病的方法，已被用于減輕神經(jīng)系統(tǒng)的解剖或功能缺陷。細胞替代方法和通過增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放和誘導神經(jīng)營養(yǎng)因子合成來保護受損神經(jīng)元似乎能夠控制帕金森病運動神經(jīng)元缺陷的進展。

在本綜述中，我們旨在討論和比較先進療法與新型干細胞療法對帕金森病患者的效果。本文概述了潛在因素/條件，這可以使我們獲得更實用、更成熟的治療效果，具有更多優(yōu)勢且并發(fā)癥更少。這可能是重新考慮帕金森病患者治療藍圖的第一步。

1、常見的常規(guī)治療和手術(shù)

傳統(tǒng)治療帕金森病方法包括藥物干預和深部腦刺激手術(shù)（表1）。根據(jù)PD的分期，藥物干預是最常見且得到認可的治療策略。

維持、調(diào)整或改變治療方法，或添加其他治療方法，取決于每個隨訪階段的三個評估。為了在控制癥狀的基礎(chǔ)上保持最佳療效，并將不良反應風險降至最低，需要考慮以下幾點：

• 根據(jù)發(fā)病年齡、癥狀嚴重程度（運動、非運動）、生活方式和合并癥開始最合適的治療，
• 評估治療對目標癥狀的療效及其不良反應，
• 疾病進展狀態(tài)：Hoehn和Yahr量表（I和II期=早期，III期=中期，VI和V期=晚期）。

然而，隨著病程的延長，各種非運動癥狀的發(fā)展越來越限制目前的藥物治療。由于帕金森病的逐漸進展，治療效果會降低，并且可能出現(xiàn)不良反應。因此，開始治療的患者的臨床表現(xiàn)包括帕金森病癥狀和疾病各個階段治療的不良反應。

由于患者的原發(fā)病情況對于優(yōu)化治療非常重要，我們決定根據(jù)PD的嚴重程度和用藥持續(xù)時間來評估治療方法。在PD的早期和中期階段，治療目標分別是延緩疾病進展和改善對多巴胺能藥物有反應的癥狀。

在本節(jié)中，我們將討論常見的常規(guī)方法的療效和不良反應。這些方法最重要的方面是，從理論上講，患者不遵守治療會導致脈動性多巴胺能激活以及運動波動。圖（1) 代表PD的臨床方法。

2、多巴胺供給常規(guī)療法

左旋多巴、多巴胺激動劑和MAOBI的組合是PD對癥治療最常用的藥物干預措施。左旋多巴穿過血腦屏障 (BBB) 并在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中轉(zhuǎn)化為多巴胺，激活中樞和外周多巴胺受體（圖2) 。

左旋多巴與外周脫羧酶抑制劑聯(lián)合使用，對PD的運動和非運動表現(xiàn)均有顯著的治療效果。這是通過阻止外周轉(zhuǎn)化為多巴胺、保持其濃度和維持、減少其不良反應并提高其生物利用度來實現(xiàn)的。

兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT) 抑制劑（恩他卡朋、托卡朋和阿匹卡朋）通常與多巴胺激動劑聯(lián)合使用，作為晚期帕金森病的首選輔助療法。

這類藥物可阻止左旋多巴的正常-O-甲基化轉(zhuǎn)化為其代謝物3-OMD，從而增加左旋多巴在大腦中轉(zhuǎn)化為多巴胺的可用性。除了所有優(yōu)點和通常耐受性良好之外，它們還可能引起惡心、體位性低血壓、腹瀉和尿液呈橙色，以及加重左旋多巴相關(guān)的運動障礙（圖2)。L-多巴與COMT抑制劑聯(lián)合使用可降低L-多巴相關(guān)運動并發(fā)癥的概率。

單胺氧化酶B型抑制劑：患有輕度運動障礙的早期PD患者可能受益于單胺氧化酶B型抑制劑（MAO-B抑制劑；雷沙吉蘭，司來吉蘭）單藥治療。

盡管這些MAOI最常用于早期和輕度PD患者，但它們對患有左旋多巴相關(guān)運動問題的晚期PD患者也有益處。MAO-B抑制劑通過抑制多巴胺分解來增加紋狀體內(nèi)多巴胺能活性，使其能夠作用于多巴胺能受體（圖2）。

深部腦刺激：深部腦刺激 (DBS) 是一種外科手術(shù)，它不僅可用于治療PD ，還可通過在大腦的目標區(qū)域立體定向植入電極來治療其他神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病。DBS治療PD的適應癥是藥物治療無效或反應不足。

多項研究表明，接受DBS治療的患者運動癥狀顯著減輕，日常功能和生活質(zhì)量得到改。對八項RCT的薈萃分析揭示了接受治療的患者中最佳藥物治療 (BMT)與DBS的結(jié)果。DBS顯著降低了早期PD患者的左旋多巴等效劑量 (LED) 評分（晚期PD患者無差異），改善了運動表現(xiàn)，提高了患者的生活質(zhì)量。然而，DBS比BMT有更顯著的不良反應。

基于生物材料科學的帕金森病創(chuàng)新療法，傳統(tǒng)療法與再生療法之間的橋梁

生物材料是一個新興領(lǐng)域，目前的定義是“任何與活組織相互作用并發(fā)揮特定功能而不會產(chǎn)生不良影響的材料（藥物除外）”。生物材料的安全性和功能性與生物相容性和生物功能性的最佳能力直接相關(guān)，以防止隨后的排斥或刺激。生物材料在再生醫(yī)學和醫(yī)療器械領(lǐng)域發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

水凝膠是一種高度水合的聚合物網(wǎng)絡，是一種常見的生物材料產(chǎn)品。先前的研究評估了水凝膠作為藥物或細胞載體在特定治療目的中的作用。

水凝膠最吸引人的地方在于它能夠構(gòu)建模擬神經(jīng)通路的新結(jié)構(gòu)，正如2018年的一份報告所證明的那樣。這項研究表明，將胚胎干細胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元封裝在水凝膠微柱中可能會重現(xiàn)神經(jīng)元的軸突投射。

另一方面，血腦屏障與藥物通過相互作用，導致需要增加藥物劑量以達到治療目標，從而導致不良事件增多。納米技術(shù)涉及納米級材料的使用，可能有助于推進神經(jīng)退行性疾病的治療。

3、免疫治療干預

目前正在開發(fā)針對PD的免疫治療方法，通過使用針對這些蛋白質(zhì)的抗體來防止細胞間傳播和細胞外形式的α-突觸核蛋白的異常聚集。這些策略基于這樣的假設(shè)：α-突觸核蛋白聚集可激活小膠質(zhì)細胞并促進神經(jīng)炎癥，這兩者都是導致多巴胺能神經(jīng)元逐漸退化的潛在因素。

在PD中應用免疫治療干預的主要重點是建立一個改變疾病進展的治療窗口。主動免疫療法包括疫苗接種和主動抗體療法，可誘導體液反應和長期生理性靶向蛋白質(zhì)消除，而無需頻繁或長期服藥。該技術(shù)適用于避免基于蛋白質(zhì)聚集的神經(jīng)退行性疾病，如PD，并且理論上可以提供對蛋白質(zhì)病的長期保護。因此，正在進行主動免疫治療的臨床試驗研究，其目標如下：

• 免疫系統(tǒng)重新編程和準備對抗蛋白質(zhì)聚集；
• 實現(xiàn)足夠數(shù)量的抗體穿過BBB（另一方面，有幾種方法可以設(shè)計體外抗體，用于提供被動免疫。

總的來說，鑒于目前已有幾篇關(guān)于炎癥狀態(tài)對PD進展影響的論文，使用這種治療方法可以有效防止病情進展并最大限度地減少其他藥物的副作用。

4、基于基因治療的新方法

基因治療的主要目的是恢復因神經(jīng)退行性疾病而喪失的運動回路?；蛑委煹娜齻€主要策略是：

• 修改運動通路：通過在運動回路中傳遞基因，可產(chǎn)生與DBS類似的效果；
• 合成多巴胺：為組織（尤其是殼核）提供所需的多巴胺；
• 改善病情：為提高神經(jīng)細胞的存活率和功能以及防止病情進展提供生長因子。腺相關(guān)病毒 (AAV) 和慢病毒載體 (LV) 是運輸基因治療產(chǎn)物的常見病毒載體。

根據(jù)尸檢研究，AAV可導致PD患者基因長期（超過10年）持續(xù)表達，而黃斑變性患者基因LV表達可持續(xù)超過4年。AAV更適合用于試驗，而LV主要用于兩項多巴胺合成研究。

綜上所述，基因療法正迅速成為治療多種神經(jīng)退行性疾病的有前途的治療方法。在臨床研究中，基因療法耐受性良好，并顯示出長期有效性。已經(jīng)進行了多項臨床研究，以恢復多巴胺合成、增加營養(yǎng)因子產(chǎn)生、改善溶酶體功能或改變基底神經(jīng)節(jié)不同功能節(jié)點之間的相互作用。

5、干細胞治療帕金森病的方法

細胞治療干預的主要目標是設(shè)計和開發(fā)能夠再生/恢復因衰老、受傷和疾病而喪失的器官功能的細胞和組織。

與傳統(tǒng)療法相比，多巴胺需要一種更優(yōu)越的、以生理為重點的輸送系統(tǒng)，因此可以考慮將細胞療法作為替代療法或綜合療法。

近幾十年來，以人類干細胞為基礎(chǔ)的療法不斷發(fā)展，以克服現(xiàn)有多巴胺藥物的局限性。干細胞療法可以替代局部受損或功能失調(diào)的細胞。多能干細胞產(chǎn)生的多巴胺能祖細胞神經(jīng)元可能是治療神經(jīng)退行性疾病的潛在合適候選細胞。在此，我們討論了在治療帕金森病方面最突出的細胞類型。

胎兒腹側(cè)中腦 (FVM) 組織

胎兒腹側(cè)中腦細胞 (FVMC) 是第一種用于干細胞療法的細胞。歐洲和美國對胎兒腹側(cè)中腦細胞的臨床評估顯示，移植后18年，PD并發(fā)癥得到中等程度消除，運動癥狀逐漸改善，病情得到明顯改善。

2001年，F(xiàn)reed等人對19名PD患者進行了FVMC移植，F(xiàn)VMC移植的臨床結(jié)果差異很大，年輕患者的臨床改善更為顯著?？傮w而言，此類移植的最佳治療效果出現(xiàn)在60歲以下患者中。然而，獲取胎兒組織的倫理和后勤挑戰(zhàn)、組織內(nèi)細胞異質(zhì)性、不同的治療結(jié)果以及提取過程中細胞污染的可能性是使FVMC移植具有挑戰(zhàn)性的主要因素。

正在進行的臨床試驗TRANSEURO是一項大型多中心研究，于2012年啟動。11名早期PD年輕患者接受了移植，并在移植后進行了3年的隨訪。長期隨訪的最大挑戰(zhàn)是讓患者長期參與研究、更換主要研究者和研究人員、移植細胞的質(zhì)量和異質(zhì)性差異以及使用不同的手術(shù)方式。這些變量可能導致隨訪數(shù)據(jù)效度喪失、試驗失敗和不同的結(jié)果。

間充質(zhì)干細胞

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 易于分化為多個方向，易于從各種組織中提取，并通過各種給藥途徑快速遷移到人體受損部位。這些干細胞通過分泌必需的生物因子如膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

自體間充質(zhì)干細胞已用于治療腦卒中、多發(fā)性硬化癥和腦癱患者。已對PD患者進行了鞘內(nèi)、動脈內(nèi)、腦內(nèi)或靜脈內(nèi)MSC治療。

在PD動物模型中觀察到運動癥狀減輕、多巴胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)替換以及病情進展減緩，這些令人鼓舞的結(jié)果促使人們設(shè)計了針對PD患者的類似臨床試驗。與FVM相比，獲取MSC面臨的倫理挑戰(zhàn)較少，但這些細胞的群體是異質(zhì)性的。此外，臨床級細胞總數(shù)不足，需要更多代次（表2)。

神經(jīng)干細胞

神經(jīng)系統(tǒng)中的成體神經(jīng)發(fā)生由一些被稱為神經(jīng)干細胞 (NSC) 的細胞支持。神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞都可以從NSC中提取。盡管NSC局限于大腦的特定區(qū)域，但其他幾個大腦區(qū)域也會在受到損傷或病理改變時被激活，并表現(xiàn)出不同程度的反應性神經(jīng)發(fā)生。

目前正在使用各種方法在不同階段開展多項臨床試驗。這項研究的結(jié)果可以更準確地了解使用這些細胞治療PD的可能性。

多能干細胞衍生的神經(jīng)元祖細胞

人類胚胎干細胞：人類胚胎干細胞具有在體外自發(fā)分化的能力，可以產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元祖細胞。利用新的多巴胺能神經(jīng)元分化方案和多巴胺能標志物的誘導，臨床前研究發(fā)現(xiàn)PD表現(xiàn)得到顯著改善。干細胞療法的局限性在于無法控制移植細胞的成熟和細胞異質(zhì)性，從而干擾治療結(jié)果。

2001年倫理挑戰(zhàn)撤銷后，正在進行的項目包括開發(fā)GMP臨床級 hESC 衍生的多巴胺能神經(jīng)元，旨在純化A9多巴胺能祖細胞產(chǎn)品并開展進一步的臨床試驗。歐洲的STEM-PD、NYSTEM和中國科學院（NCT03119636）目前正在進行基于hESC衍生的多巴胺能神經(jīng)元祖細胞的臨床試驗。

誘導性多能干細胞：2006年，人類成纖維細胞通過c-Myc、Oct3/4、Klf4和SOX2四種標記物成功重編程為多能細胞系，掀起了再生醫(yī)學的一場革命。這些誘導性多能干細胞可從皮膚成纖維細胞、外周血單核細胞和臍帶間充質(zhì)細胞中獲得，無需同種異體反應和倫理問題。

由于分化技術(shù)的進步，更多的中腦多巴胺能神經(jīng)元可從hESC或iPSC中獲得。PD動物模型中令人滿意的治療結(jié)果表明這些干細胞在PD治療中具有更高的治療潛力。

圖 (3) 闡述了PD細胞療法的不同來源。

帕金森病常見常規(guī)療法和基于生物材料科學的新型療法的風險-有效性評估

如上所述，PD有三種不同的表現(xiàn)，即僵硬、靜止性震顫和運動遲緩，所有這些癥狀都與后殼核（紋狀體運動區(qū)）多巴胺缺乏密切相關(guān)。此外，非多巴胺能神經(jīng)變性，如去甲腎上腺素能、膽堿能、血清素能和GABA能神經(jīng)變性，會增加非運動表現(xiàn)的患病率，例如認知障礙、睡眠障礙和自主神經(jīng)失調(diào)，與運動特征相比，這些表現(xiàn)不易受多巴胺能治療。

目前已提出了幾種方法來改善患者在疾病不同階段的癥狀。先進的方法可能會改進傳統(tǒng)療法的局限性或改變藥物的給藥方式，從而開發(fā)出新的治療方式。

傳統(tǒng)策略的治療效果不容否認，特別是在減輕運動癥狀方面。盡管約有一半的患者在左旋多巴治療后4-6年會出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的運動障礙，但口服左旋多巴仍然是治療PD的初始金標準和最有效的藥物。由于上述并發(fā)癥，建議較年輕且有較早運動并發(fā)癥的患者使用MAO-B抑制劑或多巴胺激動劑治療，并在需要時盡快使用左旋多巴。

因此，如前所述，這些傳統(tǒng)藥物在治療PD患者方面都有局限性，并且副作用很大。如表8所示，該數(shù)據(jù)由具有相同終點和測量技術(shù)的試驗編制而成，阿撲嗎啡的不良反應發(fā)生率高于其他具有與左旋多巴腸凝膠同等療效的常規(guī)治療。

對于使用hESC，同種異體反應是最大的障礙，因為它會導致宿主的免疫反應，而患者必須忍受嚴重的免疫抑制療法才能保證細胞移植被接受。因此，宿主對移植細胞的反應是這些變量中最基本的。幾項基于FVM細胞的研究證實，炎癥微環(huán)境會誘導細胞死亡和分化障礙。

研究表明，年輕患者、移植前左旋多巴反應較強的患者以及神經(jīng)丟失局限于殼核的患者移植后預后較好。因此，創(chuàng)新技術(shù)（特別是基于干細胞的帕金森病治療）的良好結(jié)果可能使其在疾病早期階段得到更成功的應用，或者在傳統(tǒng)藥物治療失敗的情況下可以取代聯(lián)合治療。

然而，還有很長的路要走；該領(lǐng)域的商業(yè)投資可以加速正在進行的臨床試驗的進展。

結(jié)論

總而言之，根據(jù)本研究討論的新技術(shù)，下一代技術(shù)可能是原位藥物劑量設(shè)定、無需移植方式的細胞原位重編程以及用原位藥劑替代運輸?shù)幕蚝偷鞍踪|(zhì)。由于所有治療方式都力求更接近原位環(huán)境，前面提到的方式可以最大限度地減少倫理、實踐和免疫學挑戰(zhàn)。

然而，必須開展更多關(guān)于干細胞和基因治療的臨床研究，并與各種治療策略進行比較，以更可靠地根據(jù)每位患者的獨特情況確定最佳治療方法。圖（4) 介紹了用于治療PD的創(chuàng)新細胞治療方法的時間表。

參考資料：Salahi S, Mousavi MA, Azizi G, Hossein-Khannazer N, Vosough M. Stem Cell-based and Advanced Therapeutic Modalities for Parkinson’s Disease: A Risk-effectiveness Patient-centered Analysis. Curr Neuropharmacol. 2022 Nov 15;20(12):2320-2345. doi: 10.2174/1570159X20666220201100238. PMID: 35105291; PMCID: PMC9890289.

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