導(dǎo)讀：干細胞療法為脊髓損傷領(lǐng)域帶來了革命性突破，通過其獨特的再生特性，能夠在損傷部位促進神經(jīng)細胞再生，重建神經(jīng)連接。這種方法不僅減少了傳統(tǒng)療法的局限性，如恢復(fù)效果有限和治療周期長，還展現(xiàn)了加速康復(fù)進程、改善患者生活質(zhì)量的巨大潛力。隨著研究深入，干細胞療法正逐漸成為脊髓損傷治療的新希望。
脊髓損傷是由于各種不同致病因素引起脊髓結(jié)構(gòu)和功能的損傷，造成損傷水平一下脊髓功能（運動，感覺，反射等）的障礙。它是一種嚴重的致殘性損傷，往往造成不同程度的截癱或四肢癱，嚴重的影響患者生活自理能力和參與社會活動能力。
脊髓損傷常致嚴重殘疾，并且延續(xù)終生，是致殘率最高的疾病之一。常見病因有車禍、意外暴力損傷、高處跌落等。根據(jù)最新的調(diào)研報告，中國現(xiàn)存脊髓損傷患者約為374萬，每年新增脊髓損傷患者約9萬人。因此康復(fù)醫(yī)療需求迫切。
目前，盡管脊髓損傷的治療取得了一定進展，但傳統(tǒng)方法治療脊髓損傷存在多方面的局限性，主要體現(xiàn)在：
- 其恢復(fù)效果有限、治療周期長以及伴隨的并發(fā)癥風險。
- 物理療法和康復(fù)訓(xùn)練雖能輔助部分功能恢復(fù)，但對神經(jīng)再生的促進作用微弱；
- 手術(shù)干預(yù)則面臨創(chuàng)傷大、風險高及術(shù)后并發(fā)癥的挑戰(zhàn)；
- 藥物治療則受限于缺乏特效藥物，難以實現(xiàn)神經(jīng)組織的有效修復(fù)。
這些局限共同構(gòu)成了傳統(tǒng)治療方案在應(yīng)對脊髓損傷時的固有難題，迫切需要創(chuàng)新技術(shù)加以突破。
近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，干細胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用，也為脊髓損傷治療提供了新途徑。本文主要盤點2019年到2024年期間國內(nèi)外進行干細胞治療脊髓損傷患者的臨床研究進展有哪些。
干細胞治療脊髓損傷：2019-2024年臨床研究進展
2019年干細胞治療脊髓損傷患者的臨床案例
2019年9月2日，印度干細胞和癌癥研究所在《美國凱斯雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘慢性脊髓損傷患者骨髓間充質(zhì)干細胞移植后運動功能恢復(fù)：病例報告’的臨床研究報告。【1】
本項研究報告了一例患有12年慢性脊髓損傷的患者，該患者通過連續(xù)給藥方案接受骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療。
在5年的最終隨訪中，患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)從美國脊髓損傷協(xié)會 (ASIA) A級改善為ASIA C級，這意味著他的行走能力有所改善。磁共振成像和電生理檢查也顯示出神經(jīng)功能恢復(fù)的變化。在手術(shù)和隨訪過程中沒有遇到并發(fā)癥或嚴重的不良反應(yīng)。
2019年9月11日，中山大學附屬第三醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院和同濟大學醫(yī)學院附屬東方醫(yī)院聯(lián)合在國際期刊《神經(jīng)再生研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘人臍帶間充質(zhì)干細胞治療早期慢性期脊髓損傷，前瞻性、多中心、隨機、安慰劑對照、單盲臨床試驗‘的研究方案。【2】
本研究將開展一項多中心、隨機、對照試驗，研究人臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）移植對不同階段SCI的治療效果，包括慢性SCI的亞急性、早期和晚期。這三項試驗將研究UC-MSC鞘內(nèi)移植對SCI患者治療的安全性和有效性。該研究將在中國3家醫(yī)院開展，覆蓋中國大陸的東部、南部和西部。
主要觀察指標為干預(yù)前后運動及感覺功能評估的變化，采用美國脊髓損傷協(xié)會（ASIA）評分量表；次要觀察指標包括國際神經(jīng)修復(fù)協(xié)會脊髓損傷功能評定量表（IANR-SCIRFS）、肌電圖測試、殘余尿測試及不良事件。
本研究于2018年3月30日經(jīng)中山大學附屬第三醫(yī)院干細胞研究倫理委員會批準（批件號：[2018]-02），并于2018年4月12日在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站注冊（注冊號：NCT03521323）。
修訂后的試驗方案（方案版本4.0）于2019年2月25日經(jīng)中山大學附屬第三醫(yī)院干細胞研究倫理委員會批準（批件號：[2019]-10），并于2019年4月29日在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站發(fā)布。
2020年干細胞治療脊髓損傷患者的臨床案例
2020年2月3日，梅奧診所在《梅奧診所學報》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng)傷性脊髓損傷所致癱瘓的1期臨床試驗首份報告’的臨床試驗報告。【3】
在本初步報告中，描述了第一位接受治療的患者的結(jié)果，該患者是一名53歲的沖浪事故幸存者，頸椎美國脊髓損傷協(xié)會損傷量表A級脊髓損傷，隨后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，但在受傷后6個月內(nèi)趨于穩(wěn)定。
研究發(fā)現(xiàn)，在注射后3、6、12和18個月，根據(jù)脊髓損傷神經(jīng)系統(tǒng)分類的國際標準，在運動和感覺評分中均觀察到臨床療效體征。因此，對于這位接受治療的脊髓損傷患者，鞘內(nèi)注射脂肪間充質(zhì)干細胞是可行且安全的，并且表明神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)有改善（而非穩(wěn)定）的顯著體征。
2020年9月25日，西班牙細胞實驗室牽頭在行業(yè)期刊《細胞療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘慢性完全性脊髓損傷患者鞘內(nèi)注射擴增沃頓膠質(zhì)間充質(zhì)干細胞的臨床效果’的臨床研究成果。【4】
研究設(shè)計了一項隨機、雙盲、交叉、安慰劑對照的1/2a期臨床試驗 ( NCT03003364 )。參與者為10名患有背部 (T3-11) 慢性完全性脊髓損傷 (美國脊髓損傷協(xié)會A) 的患者。
與安慰劑相比，干細胞輸注后，研究人員發(fā)現(xiàn)損傷水平以下皮節(jié)的針刺感顯著改善。其他臨床相關(guān)影響，觀察到患者膀胱最大容量和順應(yīng)性的增加以及膀胱神經(jīng)源性活動過度和外括約肌協(xié)同失調(diào)的減少。并且鞘內(nèi)移植華通膠間充質(zhì)干細胞被認為是安全的，沒有顯著的副作用。
2021年干細胞治療脊髓損傷患者的臨床案例
2021年8月9日，伊朗功能神經(jīng)外科研究中心在行業(yè)期刊《干細胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘亞急性完全性脊髓損傷患者聯(lián)合使用人自體雪旺細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞進行細胞治療’的臨床研究成果。【5】
本研究招募了11名完全性脊髓損傷（美國脊髓損傷協(xié)會損傷量表 (AIS)；A級）患者，這些患者處于損傷亞急性期。
研究發(fā)現(xiàn)，SCIM III總分（21.2±13.3）及其所有子分（“呼吸和括約肌管理”（15±9.9）、“活動能力”（9.5±13.3）和“自我護理”（6±1.4））在細胞注射后具有統(tǒng)計學上顯著的變化。
研究結(jié)果支持最顯著的積極主觀改善是軀干運動、站立/坐姿平衡、膀胱和直腸充盈的感覺以及自主排尿的能力。并且沒有發(fā)生任何有關(guān)于注射的嚴重不良反應(yīng)。
2021年12月22日，杭州師范大學醫(yī)學院在國際期刊《世界神經(jīng)外科》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘不同干細胞移植治療脊髓損傷的比較研究：系統(tǒng)評價與網(wǎng)絡(luò)薈萃分析’的文章。【6】
本研究共納入12個研究，共642例患者。
網(wǎng)狀薈萃分析顯示，骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）聯(lián)合康復(fù)治療在改善美國脊髓損傷協(xié)會（ASIA）損傷量表分級、ASIA運動評分、ASIA感覺功能評分及Barthel指數(shù)方面均優(yōu)于單純康復(fù)治療。
骨髓單個核細胞（MNC）聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練、臍帶間充質(zhì)干細胞（UCMSC）聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練、單純UCMSC與單純康復(fù)治療三者之間各項指標差異均無統(tǒng)計學意義。安全性方面，BMSC、MNC、UCMSC移植后均未出現(xiàn)嚴重且永久性的不良反應(yīng)。
研究表明，BMSCs聯(lián)合康復(fù)治療在改善SCI損傷量表等級、ASIA運動評分、ASIA感覺功能評分和Barthel 指數(shù)方面可能優(yōu)于其他干細胞治療。UCMSCs和MNCs的治療效果仍有待證實。
2022年干細胞治療脊髓損傷患者的臨床案例
2022年3月31日，新德里全印度醫(yī)學科學研究所在國際期刊《臨床神經(jīng)科學雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘骨髓干細胞經(jīng)髓內(nèi)移植治療急性完全性脊髓損傷的療效和結(jié)果’的臨床研究案例。【7】
在這項為期3年的前瞻性研究中，27名急性完全性脊髓損傷患者在術(shù)中隨機接受骨髓干細胞（BMSC）或安慰劑（髓內(nèi)途徑）治療。
干細胞組6名患者的ASIA評分至少提高了一個等級，而安慰劑組只有1名患者。
干細胞組ASIA感覺評分從術(shù)前平均值124提高到6個月后的224，而對照組的靜態(tài)平均值為115。干細胞組3名患者和對照組1名患者的缺失SSEP波形在6個月后轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓２ㄐ巍?/strong>
異常波形代表了部分保留的神經(jīng)功能或者是由于疤痕組織和其他修復(fù)過程導(dǎo)致的電生理變化。
干細胞組所有患者均報告膀胱感覺改善、痙攣減少和姿勢控制改善。
這次試驗證明了通過髓內(nèi)途徑的骨髓干細胞是急性完全性癱瘓的潛在治療方法。
2022年4月1日，加利福尼亞州圣何塞圣克拉拉谷醫(yī)療中心在期刊《神經(jīng)外科雜志：脊柱》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘多能干細胞移植治療急性胸段脊髓損傷的十年安全性’的臨床研究成果。【8】
在臨床試驗的前10年中，98%的隨訪參與者（每年50次就診中的49次）未報告與LCTOPC1 相關(guān)的意外嚴重不良事件。在接受LCTOPC1細胞治療的患者中，長期隨訪期間的MRI結(jié)果顯示，80%的患者表現(xiàn)出與損傷部位組織基質(zhì)形成一致的T2信號變化。
這項研究提供了至關(guān)重要的首次人體安全性數(shù)據(jù)，支持未來人類胚胎干細胞衍生療法的研發(fā)。這次試驗的經(jīng)驗證明，這種細胞類型對患者具有良好的耐受性，無事件期長達10年。
2023年干細胞治療脊髓損傷患者的臨床案例
2023年4月23日，山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院聯(lián)合山西醫(yī)科大學在第十六屆中國實驗動物科學年會論文集上發(fā)表了一篇關(guān)于‘人臍帶間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷有效性與安全性的meta分析’的文章。【9】
共納入10篇文獻，370名患者，包括6篇隨機對照研究，4篇隊列研究，總體質(zhì)量較高,證據(jù)質(zhì)量為中級。
Meta分析結(jié)果顯示，人臍帶間充質(zhì)干細胞治療組的ASIA感覺功能評分、AIS分級改善率、日常生活能力評分（Barthel指數(shù)）高于對照組。
進行敏感性分析后，結(jié)果顯示在ASIA運動功能評分方面和日常生活能力評分方面，人臍帶間充質(zhì)干細胞治療組高于對照組。
納入的10篇文獻中，均報道未有嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，但是輕微的不良反應(yīng)存在，經(jīng)對癥治療后均消失。
綜上所述，本研究表明人臍帶間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷是有效并且安全的，可以改善患者的感覺和運動功能以及日常生活能力。
2023年11月22日，中國臺灣花蓮慈濟醫(yī)院在《瑞金醫(yī)療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘骨髓間充質(zhì)干細胞移植改善完全性脊髓損傷患者的神經(jīng)功能：病例報告’的臨床研究案例。【10】
病例報告：一名25歲的男性，T6水平完全性脊髓損傷，截癱5年。我們?yōu)槠溥M行了自體骨髓間充質(zhì)干細胞骨髓內(nèi)移植。
經(jīng)過12個月的隨訪，他的Barthel指數(shù)評分明顯從嚴重到中度依賴改善，感覺水平從T7改善到S5。但運動功能沒有改善。
結(jié)論：自體骨髓間充質(zhì)干細胞對慢性期完全性脊髓損傷患者具有潛在的安全性，并可能改善神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。
2024年干細胞治療脊髓損傷患者的臨床案例
2024年1月25日，沙希德貝赫什提醫(yī)科大學在國際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細胞和雪旺細胞聯(lián)合治療脊髓損傷：一項為期9年的隊列研究’的臨床研究成果。【11】
本次研究共有106名完全性SCI患者接受了研究干預(yù)，并在本研究中進行了隨訪。在研究期間未發(fā)現(xiàn)與研究干預(yù)相關(guān)的不良事件。 12個月后，患者的ASIA（運動、輕觸和針刺）評分、SCIM-III總分和子量表（自我護理、呼吸和括約肌管理以及活動能力）評分以及WHOQOL-BREF總分和領(lǐng)域評分均有顯著改善。
此外，所有亞組（包括頸椎、胸腰椎、亞急性和慢性SCI）均發(fā)現(xiàn)上述所有結(jié)果均有顯著改善。根據(jù)多元回歸分析，ASIA運動評分的改善與損傷程度顯著相關(guān)。同樣，SCIM-III總分和活動能力評分的改善與損傷后接受治療的時間顯著相關(guān)。越早治療，痊愈的幾率越大。
2024年5月25日，梅奧醫(yī)學中心在《生物醫(yī)學工程與臨床》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體脂肪組織來源間充質(zhì)干細胞或可治療脊髓損傷’的臨床研究成果。【12】
研究介紹了CELLTOP試驗所有的10例創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）患者入組和96周隨訪結(jié)果。
研究證明了自體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞（AD-MSC）的采集和鞘內(nèi)注射給藥在SCI治療中的安全性。鞘內(nèi)注射自體培養(yǎng)擴增的AD-MSC可用于治療SCI。
在10例接受治療的SCI患者中，未觀察到嚴重不良事件，在治療后2年內(nèi)隨訪中，有7例患者美國脊髓損傷協(xié)會（ASIA）評定量表等級較治療前有所改善。該臨床試驗達到了主要終點，表明了AD-MSC的采集和鞘內(nèi)注射給藥在SCI患者中是安全、可耐受的。
2024年8月26日，伊朗德黑蘭AJA醫(yī)科大學醫(yī)學生物技術(shù)研究中心在行業(yè)期刊《干細胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘鞘內(nèi)注射同種異體人臍帶間充質(zhì)干細胞來源的外泌體對完全性亞急性脊髓損傷的安全性和潛在影響’的臨床研究成果。【13】
本研究為一項單組、開放標簽、I期臨床試驗，共招募了9名完全性亞急性脊髓損傷患者，隨訪期為12個月。
研究發(fā)現(xiàn)與基線相比，注射后12個月美國脊髓損傷協(xié)會 (ASIA) 量表針刺 (P值=0.039) 和輕觸 (P值=0.038) 評分、脊髓獨立性測量 (SCIM-III)總分 (P值=0.027) 和神經(jīng)源性腸道功能障礙 (NBD) 評分 (P值=0.042) 也顯著改善。
并且鞘內(nèi)注射同種異體人臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體安全且耐受性良好。未觀察到與研究干預(yù)相關(guān)的早期或晚期不良事件 (AE)。
干細胞治療脊髓損傷臨床研究進展
截止2024年10月18日，中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上關(guān)于干細胞治療脊髓損傷的臨床研究項目達到772項。
結(jié)論
總而言之，研究表明，干細胞在治療脊髓損傷上前景廣闊，有望成為治療脊髓損傷的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在脊髓損傷領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。
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