系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病。雖然以往的研究已經(jīng)證明SLE與免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞失衡有關(guān)，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等，但SLE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。因此，缺乏有效和低副作用的SLE療法。

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療自身免疫性疾病，特別是SLE越來(lái)越受到關(guān)注。該療法可通過(guò)促進(jìn)Th2、Treg細(xì)胞增殖，抑制Th1、Th17、B細(xì)胞等活性來(lái)改善難治性SLE的體征和癥狀。可能與MSC或患者衍生的因素有關(guān)。所以，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果有待進(jìn)一步證實(shí)。

2021年，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病研究所，在《Frontiers》免疫學(xué)前沿雜志發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的希望》的文章。

該綜述從三個(gè)方面總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的現(xiàn)狀以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療無(wú)效的潛在原因。廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病研究所提出了各種可能有利于增強(qiáng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡中免疫抑制的間充質(zhì)干細(xì)胞修飾方法。然而，它們?cè)赟LE患者中的安全性和保護(hù)作用仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)來(lái)證實(shí)。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的研究已經(jīng)從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，尤其是在SLE方面，如圖1所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞也可以成功地從臍帶組織和胎盤(pán)中分離出來(lái)，這些MSCs的性質(zhì)和功能與BM-MSCs相似；然而，與BM-MSCs相比，這些細(xì)胞表現(xiàn)出較低的免疫原性和更旺盛的增殖和分化能力。隨后，對(duì)活動(dòng)性和難治性SLE患者進(jìn)行了數(shù)次同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植。一系列結(jié)果表明，SLE患者使用的免疫抑制藥物劑量減少，死亡率顯著降低。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡至關(guān)重要。MSCs可以表達(dá)前列腺素E2 (PGE2) 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)、一氧化氮 (NO) 、C-C基序趨化因子配體2 (CCL2)、吲哚胺-吡咯 2,3-雙加氧酶 (IDO) 、白細(xì)胞介素-10 (IL-10)和程序性細(xì)胞死亡-1 配體 (PD-L1和PD-L2) 。移植后的間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞間接觸作用于組織或器官，分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞外囊泡（EVs），進(jìn)一步抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫抑制作用，如圖2所示）。

間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)先天免疫細(xì)胞

先天免疫反應(yīng)是體內(nèi)抵御病毒入侵的第一道防線。最近的研究表明，先天免疫反應(yīng)通過(guò)啟動(dòng)和維持適應(yīng)性免疫反應(yīng)在SLE進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。

巨噬細(xì)胞有兩種功能狀態(tài)，通常表現(xiàn)出（M1）和抗炎（M2）特性。在SLE中，巨噬細(xì)胞具有缺陷的吞噬能力并被異常激活，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。當(dāng)與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，MSCs通過(guò)上調(diào)小鼠狼瘡模型中巨噬細(xì)胞的抗炎分子和下調(diào)促炎分子來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

除了調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化外，該研究還表明，MSCs可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性，從而減輕小鼠模型中的疾病活動(dòng)。在其他疾病中，例如白血病，MSCs還可以通過(guò)重編程巨噬細(xì)胞來(lái)幫助宿主巨噬細(xì)胞修復(fù)受損的骨髓微環(huán)境。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

目前在www.clinicaltrials.gov注冊(cè)的間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究有42項(xiàng)，許多研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以有效改善活動(dòng)性和難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀；降低SLEDAI分?jǐn)?shù)；降低蛋白尿、自身抗體和補(bǔ)體的水平；并逆轉(zhuǎn)多器官損傷。

在一項(xiàng)異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植用于15名活動(dòng)性和難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，隨訪時(shí)間為17.2±9.5個(gè)月。沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的毒性或不良事件。所有患者均獲得疾病緩解，一年內(nèi)SLEDAI評(píng)分、抗dsDNA水平和24h蛋白尿水平顯著下降。

• 一年后，兩名患者出現(xiàn)蛋白尿復(fù)發(fā)。這種方法是間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的良好起點(diǎn)。隨后，對(duì)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植的6年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，所有患者都能很好地耐受治療，腫瘤形成或感染的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。
• 此外，間充質(zhì)干細(xì)胞治療降低了SLEDAI評(píng)分、自身抗體水平、蛋白尿和增加血清白蛋白水平。最新的長(zhǎng)期回顧性研究報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞移植相關(guān)死亡率僅為0.2%，證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞移植的有效性和安全性。

2022年開(kāi)局，又添一項(xiàng)干細(xì)胞治療的專家共識(shí)！《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》發(fā)表在2022年1月第26卷第1期的《中華風(fēng)濕病學(xué)》雜志上。

專家共識(shí)明確表示，多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者安全且有效。目前全世界約有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效率達(dá)60%，使重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5年病死率從原來(lái)的35%~45%下降至16%，且迄今為止未觀察到移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

迄今為止，間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡最有希望的治療方法，特別是對(duì)于對(duì)傳統(tǒng)療法反應(yīng)不佳的患者。

盡管大多數(shù)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善SLE患者的病情，但也有少數(shù)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療無(wú)效。值得注意的是，自體BM-MSC移植后未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中干細(xì)胞治療無(wú)效的潛在原因

在過(guò)去的幾十年中，使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE有成功也有失敗。沒(méi)有證據(jù)表明MSC不安全或促進(jìn)SLE的進(jìn)展。導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE無(wú)效的潛在原因有如下幾項(xiàng)：SLE患者BM-MSCs缺陷、MSCs體外擴(kuò)增、SLE患者微環(huán)境復(fù)雜。值得注意的是，許多其他疾病的研究已經(jīng)證實(shí)，大多數(shù)靜脈注射的MSCs可以在肺中被捕獲和清除，這可能是間充質(zhì)干細(xì)胞治療無(wú)效的原因之一。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新機(jī)制和方向

間充質(zhì)干細(xì)胞具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)可塑性，易受微環(huán)境影響，這也是間充質(zhì)干細(xì)胞治療無(wú)效的原因之一。因此，MSC修飾，例如遺傳和預(yù)處理修飾，可以避免環(huán)境的影響。前者通過(guò)插入基因改變MSCs，而后者利用體內(nèi)化學(xué)和/或物理因素改變MSCs ，從而過(guò)表達(dá)特定基因并提高疾病治療的功效。修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞現(xiàn)在廣泛用于治療腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨和關(guān)節(jié)疾病等。

未來(lái)展望

間充質(zhì)干細(xì)胞目前用于治療活動(dòng)性和難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，并取得了一系列有希望的結(jié)果。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞并不總是表現(xiàn)出很強(qiáng)的免疫抑制功能，在多種因素的影響下可能會(huì)失去治療效果。出現(xiàn)這種情況的原因可能是：SLE患者BM-MSCs的缺陷、MSCs體外培養(yǎng)的影響、 SLE患者復(fù)雜的微環(huán)境。為了最大限度地發(fā)揮MSCs或源自MSCs的EVs在體內(nèi)的治療效果，MSCs需要通過(guò)各種手段進(jìn)行預(yù)處理，包括促炎和抗炎細(xì)胞因子，改善其衰老，增強(qiáng)其遷移和歸巢能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞修飾也必須確認(rèn)，以確定間充質(zhì)干細(xì)胞基因是否會(huì)發(fā)生突變，或者間充質(zhì)干細(xì)胞的移植是否會(huì)長(zhǎng)期對(duì)身體造成傷害，包括致瘤、致畸等嚴(yán)重問(wèn)題。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，間充質(zhì)干細(xì)胞修飾可能會(huì)提高間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫性疾病中的治療效果，特別是在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中。

隨著研究的進(jìn)展，干細(xì)胞療法在治療其他自身免疫性疾病方面也逐漸嶄露頭角。最終解決部分慢性病、組織修復(fù)與再生方面的問(wèn)題。未來(lái)有望從根本上改變目前的醫(yī)療困局。

參考資料：https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728190

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