概述：卵巢早衰（POF）已成為育齡婦女不孕不育的主要原因之一，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響患者身心健康，加重家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。卵巢早衰的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還不是很清楚。目前，激素替代療法主要用于改善低雌激素的癥狀，但不能從根本上解決生育問(wèn)題。近年來(lái)，干細(xì)胞移植已成為治療卵巢早衰的研究熱點(diǎn)之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果為卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢復(fù)帶來(lái)了希望。

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2021年，吉林大學(xué)第一醫(yī)院在《Frontiers》子刊發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的研究進(jìn)展：文獻(xiàn)綜述》的文章。在本文中，總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床前研究數(shù)據(jù)和可能的治療機(jī)制。我們的目的是為了解卵巢早衰提供有用的信息，并為卵巢早衰的后續(xù)研究和治療提供參考。

卵巢早衰治療現(xiàn)狀

卵巢早衰是一種生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)生在40歲之前，以促性腺激素水平升高、雌激素水平降低為特征，并伴有原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。它也是導(dǎo)致女性不孕的常見(jiàn)疾病之一。卵巢早衰是一種高度異質(zhì)的情況。各個(gè)階段的卵泡發(fā)育異常都會(huì)導(dǎo)致卵巢早衰，這種對(duì)卵巢功能的損害是不可逆的。

卵巢早衰的致病因素包括遺傳、自身免疫、病毒感染、醫(yī)源性因素以及環(huán)境和心理因素，大約80%的卵巢早衰病例是特發(fā)性的（圖1A）。據(jù)報(bào)道，癌癥的放療、化療和骨髓移植可導(dǎo)致卵巢早衰。

卵巢早衰的傳統(tǒng)治療包括激素替代療法（HRT）、心理支持療法、雄激素依賴療法、生物皮質(zhì)激素依賴療法、脫氫表雄酮療法和青春期誘導(dǎo)（圖1B）。但HRT只能緩解陰道干澀、潮熱、泌尿生殖道萎縮等低雌激素癥狀，而對(duì)改善卵巢生殖功能沒(méi)有本質(zhì)作用。長(zhǎng)期使用HRT存在爭(zhēng)議，因?yàn)樗鼤?huì)增加患子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。由于POF不孕癥病因復(fù)雜，目前治療效果不理想，治療后妊娠率和足月率仍較低。因此，對(duì)于有生育需求的女性，要加強(qiáng)早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，以延緩卵巢早衰的發(fā)展，提高活產(chǎn)率。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果為卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢復(fù)帶來(lái)了希望。下面，我們將介紹間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞和生育保護(hù)

間充質(zhì)干細(xì)胞是在骨髓中發(fā)現(xiàn)的一種成體干細(xì)胞。它們起源于中胚層，分布于全身幾乎所有的結(jié)締組織和器官基質(zhì)中。它們具有干細(xì)胞多向分化的潛力，對(duì)受損組織也具有很強(qiáng)的遷移能力。由于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫原性低，在生物倫理學(xué)上的爭(zhēng)議比胚胎干細(xì)胞少，因此被廣泛應(yīng)用于臨床研究和醫(yī)學(xué)生物工程。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞已被用于治療血液、神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)、心血管和皮膚系統(tǒng)相關(guān)疾病，顯示出良好的療效。

多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可直接分化成卵母細(xì)胞樣細(xì)胞，移植間充質(zhì)干細(xì)胞有利于卵巢功能和生殖能力的恢復(fù)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療卵巢早衰的新選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療生殖系統(tǒng)疾病的有效性已被臨床前和臨床研究證實(shí)，為POF不孕癥和改善女性生殖健康帶來(lái)了巨大希望等人。

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢可改善卵巢功能，抑制OGC凋亡，促進(jìn)卵巢血管生成。

嚴(yán)等人將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到61名POF患者中，發(fā)現(xiàn)包括竇狀卵泡、優(yōu)勢(shì)卵泡和成熟卵泡在內(nèi)的每個(gè)發(fā)育階段的卵泡數(shù)量顯著增加。其他研究人員發(fā)現(xiàn)，自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以觸發(fā)月經(jīng)恢復(fù)、緩解更年期癥狀、改善卵巢功能并幫助患者懷孕。

表1總結(jié)了表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰有效性的臨床前和臨床試驗(yàn)。然而，潛在的分子和細(xì)胞機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步闡明。另外，目前的臨床研究還很不足，距離間充質(zhì)干細(xì)胞的大規(guī)模臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的機(jī)理可歸納如下（圖2）：

• ①間充質(zhì)干細(xì)胞具有“歸巢”作用；
• ②間充質(zhì)干細(xì)胞在各個(gè)發(fā)育階段都能促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育；
• ③間充質(zhì)干細(xì)胞可能誘導(dǎo)分化為原始生殖細(xì)胞（不確定）；
• ④間充質(zhì)干細(xì)胞可以直接分化為GCs或抑制GCs的凋亡；
• ⑤間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)卵巢血管的形成；
• ⑥間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，
• ⑦間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少氧化應(yīng)激。

間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢效應(yīng)

間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢能力是有效的間充質(zhì)干細(xì)胞的治療的重要決定因素。歸巢是指間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到受損組織并促進(jìn)其恢復(fù)的過(guò)程。因此，提高間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢效率對(duì)于優(yōu)化POF的治療效果至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)卵泡發(fā)育的影響

卵泡發(fā)生是卵巢功能的重要組成部分，因?yàn)樗鼮樯程峁┞涯讣?xì)胞。大量基因/蛋白質(zhì)已被確定與卵泡發(fā)育、生長(zhǎng)、排卵和閉鎖過(guò)程有關(guān)。據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以增加生長(zhǎng)因子、血管生成因子、多效性細(xì)胞因子、趨化細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分泌，這些都是卵泡發(fā)生所必需的。

多數(shù)研究一致認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以促進(jìn)原始卵泡、卵子的發(fā)育和形成，減少GCs的凋亡。所有涉及的基因及其相關(guān)機(jī)制列于表2。

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)血管生成

卵巢血管系統(tǒng)的建立和重塑是卵巢發(fā)育和功能恢復(fù)的基礎(chǔ)。卵泡和黃體可以通過(guò)卵巢血管獲得營(yíng)養(yǎng)支持，并將激素運(yùn)輸?shù)桨衅鞴佟?/p>

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的血管生成相關(guān)因子，如VEGF、HGF、IGF和FGF，在間充質(zhì)干細(xì)胞移植的POF卵巢中增加。VEGF和HGF具有協(xié)同作用，協(xié)同促進(jìn)血管生成。VEGF和HGF的組合導(dǎo)致血管直徑增加 ；VEGF促進(jìn)誘導(dǎo)血管的長(zhǎng)度、面積和分支點(diǎn)數(shù)，而HGF有助于血管面積增長(zhǎng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用

抗炎作用是間充質(zhì)干細(xì)胞恢復(fù)卵巢功能的關(guān)鍵機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞可能抑制淋巴細(xì)胞的活化和增殖，抑制促炎細(xì)胞因子的分泌，抑制抗原呈遞細(xì)胞的功能，并向免疫細(xì)胞傳遞調(diào)節(jié)信息。

免疫細(xì)胞（Treg細(xì)胞、NK細(xì)胞、Th細(xì)胞等）是多種自身免疫性疾病模型中的重要致病因子。這些結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用在調(diào)節(jié)POF的炎癥微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的影響

氧化應(yīng)激是由于細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的活性氧而引起的氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡的現(xiàn)象。ROS的減少可以保護(hù)卵巢線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，提高抗氧化和抗凋亡酶的水平，減少卵巢的凋亡和氧化損傷。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療POF是一個(gè)復(fù)雜的項(xiàng)目。為了更好地了解間充質(zhì)干細(xì)胞改善卵巢功能的機(jī)制，我們總結(jié)了參與歸巢效應(yīng)、卵泡發(fā)育、細(xì)胞增殖/凋亡、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和氧化應(yīng)激過(guò)程的細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)因子，如表3所示。

看法

間充質(zhì)干細(xì)胞具有多種分化潛能以及歸巢和免疫調(diào)節(jié)功能。它們可以作為種子細(xì)胞參與各種疾病的組織器官的再生和重建，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮側(cè)索硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他退行性疾?。顾钃p傷、帕金森病、阿爾茨海默?。?/p>

目前已有十余種干細(xì)胞制劑用于治療移植物抗宿主病、急性心肌梗死、骨關(guān)節(jié)炎等。間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用為POF不孕癥的治療和女性生殖健康的改善帶來(lái)了巨大希望，大量臨床研究正在積極開(kāi)展中。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制治療卵巢早衰具有相似的療效。間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢早衰患者的生殖功能恢復(fù)方面具有有吸引力的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用前景，即使是在卵巢早衰的老年女性中也是如此。因此，了解卵巢早衰的分子機(jī)制仍是全面深入評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和有效性，尤其是對(duì)父母和后代的長(zhǎng)期影響的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

參考資料：Wang J, Liu W, Yu D, Yang Z, Li S and Sun X (2021) Research Progress on the Treatment of Premature Ovarian Failure Using Mesenchymal Stem Cells: A Literature Review.?Front. Cell Dev. Biol.?9:749822. doi: 10.3389/fcell.2021.749822

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