1型糖尿病給世界衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)了越來(lái)越大的負(fù)擔(dān)。胰島素治療是1型糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)治療，但它具有侵入性且復(fù)雜。盡管已發(fā)現(xiàn)通過(guò)胰島素治療嚴(yán)格控制血糖可降低明顯腎病和嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，但糖尿病患者在發(fā)病20-30年后仍觀察到明顯的并發(fā)癥。這突出了對(duì)補(bǔ)充治療進(jìn)行管理的必要性。

根據(jù)國(guó)際兒科和青少年糖尿病協(xié)會(huì)（ISPAD）2018年臨床實(shí)踐共識(shí)指南，胰島素依賴型糖尿病的現(xiàn)有的治療方法如下：谷氨酸脫羧酶（GAD）-明礬疫苗、免疫調(diào)節(jié)療法、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ ATG)、粒細(xì)胞集落刺激因子 (GCSF) 和干細(xì)胞移植 (SCT) 。

干細(xì)胞移植（SCT）為治療自身免疫性疾病鋪平了道路。而1型糖尿病作為自身免疫性疾中的一種，因此我們通過(guò)臨床試驗(yàn)探究干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的安全性及有效性如何，更深的了解干細(xì)胞移植技術(shù)對(duì)改善一型糖尿病的影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞與造血干細(xì)胞治療1型糖尿病的安全性及有效性如何？

在這項(xiàng)研究中，根據(jù)Cochrane干預(yù)評(píng)價(jià)的方法學(xué)期望 (MECIR)，通過(guò)對(duì)干預(yù)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)估了造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的安全性和有效性。

方法：在PROSPERO中注冊(cè)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析后，根據(jù)Cochrane臨床試驗(yàn)評(píng)估指南進(jìn)行搜索，以找到研究SCT對(duì)T1DM影響的合格臨床試驗(yàn)（基于ADA?診斷標(biāo)準(zhǔn)）來(lái)自PubMed、Web of science、Scopus等，以及2000年1月1日至2019年9月31日的臨床試驗(yàn)注冊(cè)。使用MeSH和EM-tree術(shù)語(yǔ)設(shè)計(jì)了搜索策略。

主要結(jié)果：包括胰島素總?cè)談┝?(TDD) (U/kg) 水平的變化，

次要結(jié)果：包括HbA1c、c肽和調(diào)整后的HbA1c水平的變化。QCochrane檢驗(yàn)和I2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)以評(píng)估初級(jí)臨床試驗(yàn)中的異質(zhì)性及其嚴(yán)重程度。

結(jié)果

共檢索到9452篇研究，最終納入35篇論文進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如表所示1并在“參考文獻(xiàn)”部分引用（圖1）。除5名及以下患者的案例研究外，所有介入性研究均被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，符合條件的薈萃分析研究的樣本量從8到112不等；總共對(duì)754名受試者進(jìn)行了薈萃分析（655名病例和99名對(duì)照）。參與者的年齡范圍為1.5至60歲。

研究人員將符合條件的研究根據(jù)移植的干細(xì)胞類(lèi)型分為三組。

符合條件的論文在兩個(gè)主要部分進(jìn)行了評(píng)估：安全性和有效性。

干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的安全性

據(jù)報(bào)道，所有6項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)均未發(fā)生不良事件。還提到了移植HSC和MSC的合格臨床試驗(yàn)沒(méi)有明顯的不良事件。

造血干細(xì)胞移植的試驗(yàn)中報(bào)告了副作用。其中7項(xiàng)臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)任何副作用，但在14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，報(bào)告了突出的不良事件，其中，脫發(fā)、惡心和嘔吐是最常見(jiàn)的副作用，總結(jié)在圖3中。

安全性評(píng)估：在隨訪期內(nèi)，記錄并評(píng)估了不良反應(yīng)的發(fā)生，結(jié)果兩組均無(wú)急性或慢性副作用。

干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床療效

大多數(shù)符合條件的論文是單臂臨床試驗(yàn)；因此，薈萃分析分兩步進(jìn)行。首先，對(duì)由對(duì)照組（隨機(jī)或非隨機(jī)）組成的7項(xiàng)符合條件的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果顯示，在干預(yù)后12個(gè)月，干細(xì)胞移植對(duì)降低胰島素TDD和c-肽有相當(dāng)大的影響，同時(shí)比較了SMD作為干預(yù)組和對(duì)照組之間的效應(yīng)大小。雖然HbA1c降低了，但其降低并不顯著（表3）。

在第二步的薈萃分析中，研究了27篇符合條件的論文，其中7篇為案例研究。如表所示3結(jié)果表明，在3、6和12個(gè)月的隨訪中，降低胰島素TTD、HbA1c水平、c肽增加和干細(xì)胞移植有關(guān)。

有趣的是，在移植后3至12個(gè)月內(nèi)，干細(xì)胞移植對(duì)大多數(shù)提到的參數(shù)中的糖尿病的影響越來(lái)越大，同時(shí)將SMD與效果大小進(jìn)行比較。調(diào)整后的HbA1c增加至SCT后6個(gè)月，然后在接下來(lái)的6個(gè)月略有下降。這些趨勢(shì)都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)655名T1DM患者進(jìn)行了SCT?？偣灿?73名 (26.4%) 患者經(jīng)歷了無(wú)胰島素期（從1到80個(gè)月），449名 (68.5%) 的參與者表現(xiàn)出胰島素的TDD降低。在根據(jù)移植的干細(xì)胞類(lèi)型對(duì)研究進(jìn)行分類(lèi)后，還檢查了SCT的功效。

發(fā)表偏倚使用漏斗圖和Begg和Egger回歸檢驗(yàn)對(duì)總SCT薈萃分析的森林圖進(jìn)行評(píng)估（表3）。發(fā)表偏倚分析顯示存在顯著偏倚，結(jié)果如圖3所示。

根據(jù)結(jié)果進(jìn)行了比較，包括胰島素TDD、HbA1c、C肽和調(diào)整后的HbA1c。

接下來(lái)分別闡述間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞與造血干細(xì)胞聯(lián)合治療1型糖尿病的療效。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的功效

六項(xiàng)納入的研究調(diào)查了MSC移植。他們總共調(diào)查了74名糖尿病患者，其中24人在對(duì)照組中。這些患者大多數(shù)通過(guò)外周靜脈注射接受MSCs，而1例患者使用背側(cè)胰動(dòng)脈，2例患者選擇肝穿刺作為給藥途徑。納斯利等人。間隔3個(gè)月注射2次，因此省略了第二次干預(yù)，并納入了隨訪3個(gè)月后第一次注射的效果。胰島素注射是 MSC治療亞組參與者接受的唯一標(biāo)準(zhǔn)治療。

總共有5名（10%）患者經(jīng)歷了無(wú)胰島素期（從1到24個(gè)月），23 名（46%）的參與者表現(xiàn)出胰島素的TDD降低。亞組薈萃分析顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病有效。

造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的功效

在納入的研究中，有21項(xiàng)進(jìn)行了HSC治療。在這些研究中，491名患者接受了HSC移植，并將他們的結(jié)果與75名對(duì)照參與者進(jìn)行了比較?；谧泽w或同種異體的HSC移植以兩種主要方法進(jìn)行。

在第二組臨床試驗(yàn)中，給予異體胎肝來(lái)源的HSC。本組未進(jìn)行任何調(diào)理。

在這兩種方法中，除了12名接受胰腺循環(huán)細(xì)胞的參與者外，HSC都被注射到外周靜脈中。所有參與者都接受了他們的每日胰島素以及必要時(shí)的干預(yù)措施。

168名 (34.2%) 患者（從1到80個(gè)月）經(jīng)歷了無(wú)胰島素期，其中 332名 (67.6%) 僅顯示胰島素TDD有所降低。亞組薈萃分析表明，造血干細(xì)胞移植治療可能與β細(xì)胞功能的改善有關(guān)。

HSC治療在移植后3至12個(gè)月內(nèi)對(duì)大多數(shù)提到的參數(shù)產(chǎn)生了越來(lái)越大的影響，同時(shí)將SMD與效應(yīng)大小進(jìn)行比較，但這些趨勢(shì)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。調(diào)整后的HbA1c增加至SCT后6個(gè)月；然后，它在接下來(lái)的6個(gè)月內(nèi)下降。

間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞聯(lián)合移植治療1型糖尿病的療效

在8項(xiàng)符合條件的研究中，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞在114名糖尿病患者中共同移植。蔡等人通過(guò)背胰動(dòng)脈在42名患者中移植自體外周血造血干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。在其他試驗(yàn)中，進(jìn)行了NMA調(diào)節(jié)，并通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)將HSC與脂肪組織MSC一起移植到49名患者中。

沒(méi)有一名患者經(jīng)歷過(guò)無(wú)胰島素期，92名（80.7%）的參與者表現(xiàn)出胰島素的TDD降低。亞組薈萃分析表明，聯(lián)合干細(xì)胞移植在某些1型糖尿病參數(shù)中是有效的。

將SMD與效應(yīng)量進(jìn)行比較表明，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的共同給藥顯著改善了每日胰島素需求（SMD：- 0.586，95% CI：- 1.204/- 0.509，I?2：0%），HbA1c（SMD：- 0.736， 95%CI：- 1.107/- 0.365，I?2：0%），調(diào)整HbA1c（SMD：- 2.041，95% CI：- 2.648/- 1.434，I?2：38.4%）和c-肽（SMD：1.917 , 95% CI: 0.192/3.641,?I?2?: 92.5%) 隨訪第3個(gè)月, 而其效果在移植后3~12個(gè)月呈增長(zhǎng)趨勢(shì)(表6）。

聯(lián)合SCT與移植后3至12個(gè)月內(nèi)提到的大多數(shù)參數(shù)具有增強(qiáng)的直接關(guān)系，同時(shí)將SMD與效應(yīng)大小進(jìn)行比較。c-肽水平只增加至6個(gè)月；然后，在接下來(lái)的6個(gè)月的隨訪中有所下降。從移植的第3個(gè)月到第12個(gè)月，調(diào)整后的HbA1c顯著改善（P值：0.044）。有趣的是，除了c肽的薈萃分析外，在聯(lián)合SCT亞組中觀察到最小異質(zhì)性 (0%)。因此，我們不能依賴MSC和HSC聯(lián)合移植后的c肽變化作為有力的結(jié)果。

討論

根據(jù)這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞及其共同移植能夠改善1型糖尿病。在接受MSCs移植的50名患者中，5名患者經(jīng)歷了無(wú)胰島素期，23名參與者的胰島素TDD降低。在這些患者中未觀察到不良反應(yīng)。在491名患者中進(jìn)行了HSC與NMA調(diào)節(jié)相結(jié)合。168名患者經(jīng)歷了無(wú)胰島素期，其中332名患者的胰島素TDD有所降低。

與使用NMA調(diào)節(jié)的造血干細(xì)胞移植相比，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的共同移植沒(méi)有明顯的副作用。在114例與HSC和MSC共同移植的患者中，沒(méi)有人經(jīng)歷過(guò)胰島素釋放期，但其中92例觀察到胰島素的TDD降低。

結(jié)論：本綜述研究的結(jié)果顯示，173名 (26.5%) 糖尿病患者經(jīng)歷了無(wú)胰島素期（1至80個(gè)月），445名 (68%) 患者在干細(xì)胞移植后顯示胰島素TDD降低。

造血干細(xì)胞 (HSC) 與間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植的組合與TDD的改善顯著相關(guān)，HbA1c，調(diào)整HbA1c和c-肽隨訪第3個(gè)月，而其相關(guān)性在移植后3至12個(gè)月呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

隨著對(duì)干細(xì)胞治療疾病機(jī)理的深入研究，干細(xì)胞療法大大提高了治療1型糖尿病的預(yù)期，具有療效顯著、效果持久和安全性高等特點(diǎn)，可擺脫每日用藥、每日多次用藥和長(zhǎng)期用藥給患者帶來(lái)的不便和痛苦，以及長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的各種不良反應(yīng)。預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，這項(xiàng)科技成果將給更多糖尿病患者康復(fù)帶來(lái)新的希望。

參考資料：Madani S, Amanzadi M, Aghayan HR, Setudeh A, Rezaei N, Rouhifard M, Larijani B. Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2022 May 2;11(1):82. doi: 10.1186/s13643-022-01950-3. PMID: 35501872; PMCID: PMC9059401.

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