針對(duì)干細(xì)胞療法治療中風(fēng)的臨床試驗(yàn)始于本世紀(jì)初，近年來，由于基礎(chǔ)研究的有希望的數(shù)據(jù)，為開展更具創(chuàng)新性和多樣化的人體研究鋪平了道路。努力的重點(diǎn)是尋找一種安全有效的治療方法，以刺激大腦中的神經(jīng)再生并減少患者中風(fēng)的后遺癥。

近年來，西班牙馬德里圣卡洛斯醫(yī)院神經(jīng)外科在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)前沿雜志發(fā)布了一篇名為《我們準(zhǔn)備好細(xì)胞治療中風(fēng)了嗎》的文獻(xiàn)綜述。該綜述旨在評(píng)估迄今為止發(fā)表的使用細(xì)胞療法治療中風(fēng)的臨床試驗(yàn)。

中風(fēng)(Stroke)又稱腦卒中，是腦血管出現(xiàn)問題，令腦細(xì)胞失去血液、氧氣和養(yǎng)分供應(yīng)，最終令腦細(xì)胞受損或死亡，繼而影響到該部分腦細(xì)胞所控制的功能，例如活動(dòng)及語言機(jī)能，妨礙病患者自我照顧能力。

治療腦卒中，目前醫(yī)學(xué)上還沒有出現(xiàn)行之有效的療法，傳統(tǒng)上都是物理康復(fù)，服用維腦路通或曲可蘆丁等抗血栓藥物治療，同時(shí)通過飲食的干預(yù)配合治療，但是這些只能緩解、減輕部分癥狀，并不是十分有效的治療后遺癥的方法。干細(xì)胞移植術(shù)的發(fā)展為其提供了新的治療途徑。這是增強(qiáng)和補(bǔ)充中風(fēng)內(nèi)源性恢復(fù)機(jī)制以及修復(fù)受損組織和恢復(fù)神經(jīng)功能的關(guān)鍵策略。

迄今為止，大多數(shù)干細(xì)胞移植治療腦中風(fēng)都被用作“概念證明”，或者他們報(bào)告了I期或IIa期試驗(yàn)。這些是主要設(shè)計(jì)用于評(píng)估治療安全性的小型研究（見表 1）。

盡管大多數(shù)臨床試驗(yàn)沒有遵循理想的設(shè)計(jì)參數(shù)（多中心、隨機(jī)、三盲和對(duì)照），但它們提供了有用的安全性數(shù)據(jù)，并且使研究人員能夠識(shí)別出原本無法預(yù)料的局限性。

因此，這篇綜述將為使用干細(xì)胞療法治療中風(fēng)的方法進(jìn)行的臨床試驗(yàn)提供重要的見解，并強(qiáng)調(diào)它們的局限性和益處。由于給藥途徑是給藥治療的關(guān)鍵參數(shù)，因此審查圍繞該參數(shù)進(jìn)行。

干細(xì)胞移植治療中風(fēng)的給藥途徑都有哪些

在考慮臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)時(shí)，要定義的主要問題之一是給藥途徑。這通常與治療所針對(duì)的中風(fēng)的病理階段以及其他方面有關(guān)，例如治療的安全性水平、細(xì)胞類型或劑量。

腸胃外給藥途徑包括不同的方式：動(dòng)脈內(nèi) (IA)、靜脈內(nèi) (IV)、腹膜內(nèi) (IP) 或鼻內(nèi) (IN)。與局部或腦內(nèi) (IC) 給藥途徑相比，這些途徑具有侵入性更小、更安全、更舒適的優(yōu)勢(shì)。另一個(gè)需要考慮的相關(guān)問題是這些創(chuàng)新療法可能產(chǎn)生的不良反應(yīng) (AE)。

其中，我們必須區(qū)分來自以下方面的影響：（i）治療，（ii）程序，或（iii）給藥途徑。出于這個(gè)原因，我們將根據(jù)給藥途徑構(gòu)建不同的已發(fā)表臨床試驗(yàn)。

1、靜脈注射 (IV)

IV給藥途徑是缺血性中風(fēng)細(xì)胞療法臨床研究中最常用的給藥途徑。該途徑涉及通過中央或外周靜脈導(dǎo)管進(jìn)行輸注，類似于輸血，并且其易于給藥使其可以在中風(fēng)后的早期階段進(jìn)行治療時(shí)使用。大多數(shù)使用IV給藥的臨床試驗(yàn)不是以單劑量注射細(xì)胞，而是以涉及2至5次注射的方案注射細(xì)胞。這種途徑的微創(chuàng)性允許重復(fù)給藥，對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)很小。然而，由于輸注細(xì)胞的積累，可能會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，例如肺栓塞或血栓。迄今為止，已經(jīng)發(fā)表了14項(xiàng)使用IV給藥的研究。

2011年，在一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)運(yùn)用了有史以來最高劑量的細(xì)胞之一：1000萬個(gè)細(xì)胞/kg重量的CD34+細(xì)胞。由于患者在急性期接受治療，因此從BM抽吸物中提取細(xì)胞并在持續(xù)2小時(shí)的過程中通過細(xì)胞術(shù)分離。該研究招募了被診斷為急性或亞急性中風(fēng)的患者（中風(fēng)后0到60小時(shí)），6個(gè)月后，在沒有AE的情況下（通過血液、肝臟和腎臟評(píng)估），實(shí)驗(yàn)患者有改善的趨勢(shì)參數(shù)。

2012年，在一項(xiàng)初步研究中，12名慢性中風(fēng)患者接受了擴(kuò)大的BM-MSCs的靜脈注射，隨訪時(shí)間為24個(gè)月。目的是確定最終未報(bào)告的可能的長(zhǎng)期AE，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組有改善的趨勢(shì)。

2016年，Bashin的小組發(fā)表了第四項(xiàng)臨床試驗(yàn)，使用在實(shí)驗(yàn)組（n=10）和對(duì)照組（n=10）中測(cè)試的BM-MNCs。除了通常的神經(jīng)學(xué)量表之外，該方案首次包括評(píng)估旁分泌信號(hào)作為治療效果的近似值。

結(jié)論：?慢性缺血性腦卒中患者自體單核干細(xì)胞輸注安全、可耐受。微環(huán)境中釋放的生長(zhǎng)因子（VEGF和BDNF）可能是由于干細(xì)胞生態(tài)位和神經(jīng)康復(fù)機(jī)制的旁分泌假設(shè)。

2017年，一項(xiàng)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性卒中的I/II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)布。

目的：檢查間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療腦出血伴神經(jīng)功能障礙一年的安全性和有效性。

方法：從29mL (17-42mL) 自體骨髓中體外擴(kuò)增MSC。患者被隨機(jī)分配在相隔4周內(nèi)接受兩次自體MSC或安慰劑靜脈注射。在治療前和治療完成后的第12周、第16周、第24周、第36周和第60周監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能和臨床結(jié)果。

結(jié)果：平均每次輸注4.57×107 (范圍：1.43×107-8.40×107) MSC占每公斤體重8.54×105 (2.65× 105-1.45×106) 在兩個(gè)臨床試驗(yàn)。

在間充質(zhì)干細(xì)胞治療后監(jiān)測(cè)一年后，患者在給藥時(shí)既沒有不良事件，也沒有新發(fā)腫瘤發(fā)展的跡象。與接受安慰劑的患者相比，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者在改良Barthel指數(shù)、功能獨(dú)立性測(cè)量和擴(kuò)展的格拉斯哥結(jié)果量表方面的神經(jīng)恢復(fù)和臨床改善是明顯的。

結(jié)論：?自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈給藥是安全的，具有改善慢性腦卒中重度殘疾患者神經(jīng)功能的潛力。

2019年，利維等人發(fā)表了靜脈注射異基因間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性中風(fēng)的安全性和初步療效的I/II期研究。

結(jié)果：在15起嚴(yán)重不良事件中，沒有一個(gè)可能或可能與研究治療有關(guān)。兩個(gè)輕度不良事件可能與研究治療、尿路感染和靜脈注射部位刺激有關(guān)。

在12個(gè)月的隨訪中，所有行為終點(diǎn)都顯示出顯著的進(jìn)步。例如，Barthel指數(shù)得分增加了6.8±11。P=0.002) 和輸注后12個(gè)月時(shí)增加10.8±15.5個(gè)點(diǎn) ( P<0.001)；實(shí)現(xiàn)出色功能結(jié)果（Barthel評(píng)分≥95）的患者比例從基線時(shí)的11.4%增加到6個(gè)月時(shí)的27.3%和12個(gè)月時(shí)的35.5%。

結(jié)論：慢性卒中和嚴(yán)重功能缺陷患者靜脈輸注同種異體耐缺血間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，并提示行為改善。這些數(shù)據(jù)支持在該人群中對(duì)該療法進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)-URL：https://www.clinicaltrials.gov。唯一標(biāo)識(shí)符：NCT01297413。

2、動(dòng)脈內(nèi) (IA)

IA給藥途徑包括通過股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈穿刺置入同側(cè)大腦中動(dòng)脈插管。該程序通常由介入放射科醫(yī)生執(zhí)行，并且需要在整個(gè)過程中進(jìn)行局部麻醉和患者監(jiān)測(cè)。文獻(xiàn)中有五項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用了這種給藥途徑，其中三項(xiàng)側(cè)重于亞急性中風(fēng)（中風(fēng)后3至9天），兩項(xiàng)處于更晚期階段，即11至17天和90天后中風(fēng)。五項(xiàng)研究中有四項(xiàng)在提取后數(shù)小時(shí)內(nèi)注入了自體BM-MNC，一項(xiàng)研究使用了一組選定的 BM-SC。一般來說，這種策略的好處有限，因?yàn)樗菼V更具侵入性，并且不如IC給藥精確。

2011年，使用這種方法的第一個(gè)試點(diǎn)試驗(yàn)發(fā)表于2011年，它是一項(xiàng)沒有對(duì)照組或盲設(shè)計(jì)的近似研究。中風(fēng)后90天注入的劑量范圍為1至5×108個(gè)細(xì)胞，但該研究的主要限制是樣本量，僅涉及6名患者。然而，評(píng)估的變量包括血液分析和標(biāo)記的細(xì)胞閃爍掃描，這在確定治療的有效性時(shí)可能是有意義的。

2012年，發(fā)表了動(dòng)脈內(nèi)骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療缺血性卒中：一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

背景和目的：骨髓單個(gè)核細(xì)胞 (BM-MNC) 動(dòng)脈內(nèi)移植可改善缺血性卒中實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷幕謴?fù)。我們旨在評(píng)估自體 BM-MNC移植在卒中患者中的安全性、可行性和生物學(xué)效應(yīng)。

方法：在大腦中動(dòng)脈卒中患者中進(jìn)行了一項(xiàng)單盲（結(jié)果評(píng)估者）對(duì)照的I/II期試驗(yàn)。自體BM-MNC在中風(fēng)后5至9天之間進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)注射。進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的隨訪，并收集了血液樣本作為生物標(biāo)志物。主要結(jié)果是該程序的安全性和可行性。次要結(jié)果是神經(jīng)功能的改善。

結(jié)果：連續(xù)納入10例（BM-MNC治療）和10例對(duì)照受試者（BM-MNC未治療）。術(shù)前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表平均為15.6。平均注射的BM-MNC為 1.59×10(8)。隨訪期間無死亡、卒中復(fù)發(fā)或腫瘤形成，但2例在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)孤立性部分性癲癇發(fā)作。移植后，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)血漿β神經(jīng)生長(zhǎng)因子（β-神經(jīng)生長(zhǎng)因子）水平較高（P=0.02）。180天時(shí)神經(jīng)功能有著顯著差異。發(fā)現(xiàn)注射的CD34+細(xì)胞數(shù)量與Barthel指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.56，P=0.09）。

結(jié)論：動(dòng)脈內(nèi)BM-MNC移植治療亞急性缺血性卒中是可行的，似乎是安全的。需要更大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)來確認(rèn)BM-MNC移植的安全性并闡明其療效。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)址：www.clinicaltrials.gov。唯一標(biāo)識(shí)符：NCT00761982。

3、腦內(nèi) (IC)

大多數(shù)使用IC治療的研究都采用開放標(biāo)簽或單盲設(shè)計(jì)，因?yàn)椴豢赡苓M(jìn)行安慰劑腦干預(yù)來滿足雙盲標(biāo)準(zhǔn)。此外，已發(fā)表的7項(xiàng)研究中只有一項(xiàng)包括對(duì)照組，這使得很難確定IC細(xì)胞療法的效果是否是由于治療引起的。

2014年，腦卒中患者自體外周血干細(xì)胞的腦內(nèi)植入：一項(xiàng)隨機(jī)II期研究。

招募了30名患者，在30名患者[PBSC組 (n=15) 和對(duì)照組 (n=15)]中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、單盲對(duì)照研究，這些患者在6個(gè)月至5個(gè)月的T2加權(quán)MRI上證實(shí)了大腦中動(dòng)脈梗死。中風(fēng)后數(shù)年。

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS；范圍：9-20），只有穩(wěn)定至少3個(gè)月的中度嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的受試者才被納入研究。PBSC組連續(xù)5天接受皮下G-CSF注射（15μg/kg/天），然后立體定向植入3-8×10(6) CD34(+) 免疫分選的PBSC。

所有30名患者均完成了12個(gè)月的隨訪。在研究期間沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。從基線到12個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)，PBSC組的卒中量表（NIHSS、ESS和EMS）和功能結(jié)果（mRS）的改善顯著高于對(duì)照組。在每個(gè)PBSC治療的受試者中，基于擴(kuò)散張量圖像 (DTI) 纖維束成像的纖維數(shù)量不對(duì)稱 (FNA) 評(píng)分均有所降低，但在對(duì)照組中則沒有。FNA分?jǐn)?shù)的降低與NIHSS的改善密切相關(guān)。

這項(xiàng)II期研究表明，植入自體CD34(+) PBSC是安全、可行和有效的，可改善功能結(jié)果。

2016年，一項(xiàng)神經(jīng)干細(xì)胞移植慢性缺血性中風(fēng) (PISCES) 患者的：一項(xiàng)1期首次人體研究。

背景：CTX0E03是一種永生化的人類神經(jīng)干細(xì)胞系，從中開發(fā)了一種用于同種異體治療的藥物產(chǎn)品 (CTX-DP)。在大腦中動(dòng)脈閉塞中風(fēng)后4周植入CTX-DP的大鼠感覺運(yùn)動(dòng)功能的劑量依賴性改善促使研究這種治療在中風(fēng)患者中的安全性和耐受性。

方法：我們進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單點(diǎn)、劑量遞增研究。60歲或以上患有穩(wěn)定殘疾的男性（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[NIHSS]評(píng)分≥6，改良Rankin量表評(píng)分2-4）在缺血性卒中后6-60個(gè)月植入單劑量200萬、500萬、通過立體定向同側(cè)殼核注射1000萬或2000萬個(gè)細(xì)胞。臨床和腦成像數(shù)據(jù)收集超過2年。

主要評(píng)估指標(biāo)是安全性（不良事件和神經(jīng)系統(tǒng)變化）。

該試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)，編號(hào)為NCT01151124。

發(fā)現(xiàn)：2010年9月至2013年1月期間招募了13名男性，其中11人（平均年齡69歲，范圍60-82歲）接受了CTX-DP。植入前的中位NIHSS評(píng)分為7 (IQR6-8)，中風(fēng)的平均時(shí)間為29 (SD14) 個(gè)月。三名男性僅有皮層下梗死，七名患有右腦梗死。沒有觀察到免疫學(xué)或細(xì)胞相關(guān)的不良事件。其他不良事件與手術(shù)或合并癥有關(guān)。5名患者在T2加權(quán)流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)MRI上觀察到注射道周圍的高信號(hào)。2年時(shí)，NIHSS評(píng)分的改善范圍為0至5（中位數(shù)2）分。

結(jié)論：?jiǎn)未文X內(nèi)劑量的CTX-DP多達(dá)2000萬個(gè)細(xì)胞沒有引起不良事件，并且與改善的神經(jīng)功能有關(guān)。我們的觀察結(jié)果支持在中風(fēng)患者中進(jìn)一步研究CTX-DP。

2019年，開展一項(xiàng)為神經(jīng)干細(xì)胞腦內(nèi)移植治療缺血性中風(fēng)癱瘓的臨床試驗(yàn)。

用NSI-566細(xì)胞治療患者，這是一種來自Seneca Biopharma的細(xì)胞產(chǎn)品，之前曾用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥和脊髓損傷。這是一個(gè)穩(wěn)定的、主要的貼壁神經(jīng)SC系，來源于單個(gè)人類胎兒脊髓，并且它們已經(jīng)在沒有基因修飾的情況下進(jìn)行了表觀遺傳擴(kuò)展。

該試驗(yàn)的目的是評(píng)估這些細(xì)胞在治療慢性運(yùn)動(dòng)性中風(fēng)引起的偏癱中的活力和安全性。該設(shè)計(jì)由三個(gè)患者組組成，每組接受1.2、2.4或7.2 ×107的注射細(xì)胞，連同他克莫司的免疫抑制劑治療28天。所有受試者均在手術(shù)前5至24個(gè)月內(nèi)開始出現(xiàn)經(jīng)磁共振成像 (MRI) 驗(yàn)證的持續(xù)慢性運(yùn)動(dòng)中風(fēng)，改良Rankin評(píng)分[MRS]為 2、3 或 4，F(xiàn)ugl-Meyer運(yùn)動(dòng)評(píng)分為55或更低。

在12個(gè)月的訪問中，9名參與者的平均Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)評(píng)分（FMMS，總分100）顯示出16個(gè)改善點(diǎn)，平均MRS顯示出0.8個(gè)改善點(diǎn)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表平均改善了3.1個(gè)點(diǎn)。對(duì)于隨訪24個(gè)月的6名參與者，這些平均變化保持穩(wěn)定。該治療在所有劑量下均具有良好的耐受性。縱向MRI研究顯示，有證據(jù)表明所有9名患者都通過新的神經(jīng)組織形成來填充空腔。盡管這是一項(xiàng)小型的單臂可行性研究，但結(jié)果令人鼓舞，值得進(jìn)一步研究。

一大多數(shù)研究報(bào)告的 AE 或并發(fā)癥比IV或IA給藥更多，因?yàn)楦深A(yù)本身具有更高的風(fēng)險(xiǎn)。不幸的是，使用IC給藥途徑的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不支持相對(duì)于其他兩種途徑的更大功效，盡管治療直接遞送至目標(biāo)區(qū)域。

討論：在這篇綜述中，我們分析了大約20項(xiàng)關(guān)于使用干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的研究和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和結(jié)果。許多研究是在第一階段或第二階段進(jìn)行的，它們?yōu)橥七M(jìn)這些治療的研究提供了必要且令人信服的信息。

這篇綜述強(qiáng)調(diào)了迄今為止發(fā)表的臨床試驗(yàn)中使用的各種研究設(shè)計(jì)、規(guī)模和標(biāo)準(zhǔn)。因此，很難確定每種方法的優(yōu)缺點(diǎn)。未來的研究應(yīng)該旨在克服這種情況，并考慮應(yīng)用一組通用參數(shù)，例如下面考慮的那些。

目前干細(xì)胞移植治療中風(fēng)主要問題

治療特點(diǎn)

劑量：細(xì)胞療法的最佳劑量和給藥時(shí)間尚未確定。這可能取決于不同的因素，例如運(yùn)用的細(xì)胞類型、運(yùn)用途徑、患者的特征和病理階段。

細(xì)胞來源：對(duì)于治療中風(fēng)的最合適的細(xì)胞表型，尚無共識(shí)。

細(xì)胞存活：不同的因素可能會(huì)影響細(xì)胞存活，這已經(jīng)出現(xiàn)在不同的研究中。由于受影響區(qū)域的血流受限、缺氧、營養(yǎng)因子、氧化應(yīng)激或炎癥，我們應(yīng)用治療的中風(fēng)階段可能會(huì)限制細(xì)胞存活。

就給藥途徑和使用的最佳細(xì)胞類型得出一個(gè)明確的結(jié)論可能是難以解決的問題之一，有許多不同方向的爭(zhēng)論。

安全注意事項(xiàng)：目前，幾乎所有已發(fā)表的臨床試驗(yàn)都證明了安全性。僅記錄了與該程序相關(guān)的零星不良反應(yīng)，而不是由于治療引起的。

跟進(jìn)時(shí)間：盡管不同研究中采用的隨訪時(shí)間存在異質(zhì)性，但盡管有相關(guān)成本，但建議至少隨訪一年似乎是合理的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)數(shù)據(jù)丟失發(fā)生在3-6個(gè)月的隨訪期內(nèi)。

結(jié)論

根據(jù)在臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，細(xì)胞療法作為中風(fēng)的治療似乎是安全的。所研究患者的后遺癥有臨床改善的趨勢(shì)，但沒有達(dá)到一致的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未來的臨床試驗(yàn)應(yīng)旨在納入統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

目前，關(guān)于干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的臨床研究正在全球范圍內(nèi)開展，也有許多已經(jīng)開展了更為深入的臨床試驗(yàn)，隨著我國近年來細(xì)胞政策的逐漸開放，政府的支持與鼓勵(lì)，以及細(xì)胞政策的不斷完善，都將推動(dòng)這一進(jìn)程快速向前，讓干細(xì)胞能夠惠及更多腦中風(fēng)患者，為他們解除病痛煩惱。

參考資料：Rascón-Ramírez FJ, Esteban-García N, Barcia JA, Trondin A, Nombela C and Sánchez-Sánchez-Rojas L (2021) Are We Ready for Cell Therapy to Treat Stroke? Front. Cell Dev. Biol. 9:621645. doi: 10.3389/fcell.2021.621645.

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