腦性麻痹 (CP) 是一組異質(zhì)性疾病，涉及永久性非進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能障礙，會(huì)影響肌肉張力、姿勢(shì)和以痙攣、運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)為特征的運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀。80%的患有CP的兒童表現(xiàn)出痙攣?zhàn)鳛橐粋€(gè)突出的特征。

這伴隨著其他癥狀，如疼痛、智力障礙、語(yǔ)言障礙、膀胱控制問(wèn)題、視力障礙、癲癇、行為障礙、髖關(guān)節(jié)移位、睡眠障礙和流口水。至少四分之一的CP兒童有情緒和行為問(wèn)題，如注意力缺陷/多動(dòng)障礙、品行障礙、焦慮和抑郁。CP患者的生活質(zhì)量 (QOL) 嚴(yán)重受損。CP的發(fā)病率約為千分之二至三；極早產(chǎn)患者的存活率增加可能會(huì)增加CP的發(fā)病率。圍產(chǎn)期是最易受損害的時(shí)期；大約92%的CP病例在此期間受到影響。

導(dǎo)致腦損傷的主要原因

可能導(dǎo)致腦損傷的主要危險(xiǎn)因素是早產(chǎn)、圍產(chǎn)期感染（特別是絨毛膜羊膜炎）、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎膜破裂前使用早產(chǎn)抗生素、酸中毒或窒息以及多胎妊娠。產(chǎn)時(shí)缺氧被認(rèn)為是一個(gè)主要原因，僅占不到10%的病例。頭部損傷和感染是CP的原因，大約8%的患者年齡較大。盡管討論了許多危險(xiǎn)因素，但80%的病例沒(méi)有具體原因，被認(rèn)為是特發(fā)性的。

一旦確定CP的診斷，粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)將用于評(píng)估嚴(yán)重程度和對(duì)治療的反應(yīng)。CP患兒的綜合管理需要一個(gè)多方面的團(tuán)隊(duì)來(lái)滿足多種醫(yī)療、社會(huì)、心理、教育和治療需求。與CP相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙的治療包括全身和鞘內(nèi)肌肉松弛劑、肉毒桿菌毒素A肌肉注射、選擇性背根切斷術(shù)以及物理和職業(yè)治療。然而，目前還沒(méi)有完全治愈這種疾病的方法。此外，其中一些干預(yù)措施是目前用于治療CP的干預(yù)措施，會(huì)導(dǎo)致這些患者出現(xiàn)各種副作用和不安。如今，干細(xì)胞療法令人放心。

干細(xì)胞療法是腦癱患者的新救星嗎?

近年來(lái)，干細(xì)胞療法作為一種新的治療CP的方法引起了人們的極大興趣。對(duì)患有CP的動(dòng)物和人類的幾項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞移植治療腦癱障礙具有積極的潛力。越來(lái)越多的證據(jù)表明，臍帶血 (UCB) 可用于CP的早期診斷和治療。然而，這種方法仍然缺乏明確性，需要付出很大的努力來(lái)創(chuàng)造技術(shù)作為治療這種疾病的理想方法。

該敘述性綜述旨在根據(jù)PubMed的文章和在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的臨床試驗(yàn)報(bào)告有關(guān)UCB臨床使用的當(dāng)前知識(shí)。這篇綜述將討論干細(xì)胞治療腦癱的科學(xué)背景，包括來(lái)自當(dāng)前臨床試驗(yàn)的證據(jù)。我們將詳細(xì)討論各種類型的干細(xì)胞、它們的作用機(jī)制、功效、劑量、給藥途徑，并評(píng)估腦癱的預(yù)后。

方法：我們收集了過(guò)去10年發(fā)表的研究，使用PubMed作為我們的主要數(shù)據(jù)庫(kù)。我們選擇了與CP和干細(xì)胞治療相關(guān)的研究。我們主要關(guān)注可用于治療的各類干細(xì)胞、干細(xì)胞的作用機(jī)制（MOA）、途徑、劑量和不良反應(yīng)，以及它們?cè)贑P患者中的療效和安全性。

在我們審查的所有38項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)有5篇文章討論了人類臍帶血 [hUCB] 的利用，4篇文章討論了自體骨髓干細(xì)胞，1篇討論了異基因臍帶血的使用。一篇文章討論了源自骨髓的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞 (NSLC)，其余27篇文章是關(guān)于CP及其治療的。

干細(xì)胞治療小兒腦癱的干細(xì)胞類型有哪些？

干細(xì)胞療法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了全球?qū)p輕多種疾病或疾病狀態(tài)的認(rèn)識(shí)和關(guān)注。世界范圍的數(shù)據(jù)表明，CP是用干細(xì)胞療法治療的第二大常見疾病。討論干細(xì)胞的各個(gè)方面以更好地了解其含義非常重要。數(shù)字圖1下面顯示了干細(xì)胞的類型和特征。

每種單細(xì)胞類型均可用于圍產(chǎn)期缺氧和炎癥事件后腦損傷的預(yù)防和治療，但它們?cè)诓煌臋C(jī)制、途徑、劑量方面存在差異。

干細(xì)胞移植治療小兒腦癱的作用機(jī)制

腦癱的病理學(xué)通常是區(qū)域性的、非進(jìn)展性的，并且顯示局限于細(xì)胞類型，這使得干細(xì)胞治療成為最有希望的實(shí)踐。干細(xì)胞表達(dá)各種機(jī)制來(lái)對(duì)抗大腦中缺氧損傷的損害。提出的干細(xì)胞治療腦癱的機(jī)制包括：

再生機(jī)制：自我更新和分化是干細(xì)胞的主要特征。在這個(gè)理論中，移植的干細(xì)胞通過(guò)植入和復(fù)制導(dǎo)致受損腦細(xì)胞的替換和/或修復(fù)，這可能會(huì)或可能不會(huì)將移植細(xì)胞分化成新的星形膠質(zhì)細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞以發(fā)展重組。

抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：這是許多干細(xì)胞提出的主要作用機(jī)制，通過(guò)減弱細(xì)胞毒素、興奮性毒素和氧自由基的釋放，使腦損傷的炎癥免疫反應(yīng)失活，因此特性干細(xì)胞的早期應(yīng)用引起防御反應(yīng)，減少白質(zhì)損傷的大小和數(shù)量。MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能是多維的，不僅表現(xiàn)出抗炎細(xì)胞因子的直接分泌，而且還改變免疫細(xì)胞編程和細(xì)胞復(fù)制以及促炎細(xì)胞因子的釋放，如巨噬細(xì)胞中的腫瘤壞死因子 (TNF)。它會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的全身免疫抑制。

營(yíng)養(yǎng)機(jī)制：祖細(xì)胞分泌的多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子導(dǎo)致內(nèi)源性細(xì)胞遷移、增殖、抗凋亡、分化、血管生成，所有這些都可以提高細(xì)胞存活率。干細(xì)胞表現(xiàn)出旁分泌作用，以刺激受損大腦的恢復(fù)。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 微環(huán)境的旁分泌和免疫調(diào)節(jié)作用是CP在基于細(xì)胞的干預(yù)后最能恢復(fù)的功能，而不是直接細(xì)胞替代。

干細(xì)胞移植治療小兒腦癱的給藥途徑和劑量

干細(xì)胞移植有多種途徑，如鞘內(nèi)、脊髓內(nèi)、腦內(nèi)、心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)。途徑類型可以通過(guò)細(xì)胞類型、劑量、侵襲性、細(xì)胞作用機(jī)制等多種特性來(lái)確定；關(guān)于最佳路線有很多想法。

UCB通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、椎管內(nèi)和鞘內(nèi)注射。

相比之下，神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)、神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 和嗅鞘細(xì)胞 (OEC) 通過(guò)神經(jīng)外科手術(shù)直接輸送到CNS：脊柱或大腦，因?yàn)镹SC、NPC和OEC不穿過(guò)血液-腦屏障及時(shí)。

劑量是治療成功的重要因素；它不應(yīng)該超過(guò)或低于。它應(yīng)該足以到達(dá)行動(dòng)地點(diǎn)。大劑量的細(xì)胞可能會(huì)引起肺栓塞，從而導(dǎo)致死亡的高風(fēng)險(xiǎn)。通常，在許多研究中使用10⁷個(gè)細(xì)胞/kg體重。其中一項(xiàng)研究表明，即使是單一劑量，治療組和安慰劑組之間也沒(méi)有顯著差異，只有大于或等于2×10⁷個(gè)細(xì)胞/kg 劑量的治療后顯示出運(yùn)動(dòng)癥狀的顯著差異。劑量因細(xì)胞類型和給藥途徑而異。足夠的量和足夠的劑量在所需的時(shí)間內(nèi)顯示出可觀的結(jié)果。

到目前為止，大多數(shù)研究最多進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的研究。許多研究在一定的時(shí)間間隔內(nèi)評(píng)估了結(jié)果，通常是1、3、6、12和24個(gè)月。大多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示，根據(jù)總運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量88 (GMFM-88) 評(píng)分，治療組的運(yùn)動(dòng)功能與安慰劑組相比存在顯著差異。與5歲以上的兒童相比，5歲以下兒童的干細(xì)胞治療應(yīng)該有更好的運(yùn)動(dòng)癥狀改善機(jī)會(huì)，因?yàn)榇蟛糠执执筮\(yùn)動(dòng)發(fā)育在早期就可見。

干細(xì)胞治療腦癱各種癥狀的反應(yīng)

CP的臨床特征多種多樣，包括廣泛的異常，主要是運(yùn)動(dòng)障礙，其他如認(rèn)知缺陷、語(yǔ)言缺陷、聽力缺陷、失明、行為障礙、睡眠異常。在CP運(yùn)動(dòng)缺陷的所有癥狀中，尤其是痙攣得到更好的糾正。認(rèn)知缺陷和語(yǔ)言沒(méi)有表現(xiàn)出太大的改善。

在2006年至2010年期間，美國(guó)的運(yùn)動(dòng)缺陷模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變，最輕微和更嚴(yán)重的形式（總體運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)I（38%至48%）和V（17%至20%）有所增加)，隨著II (16%至8%) 和III (13%至9%) 的下降，IV穩(wěn)定。骨髓單個(gè)核細(xì)胞（BM-MNC）移植治療六個(gè)月后，CP患者的生活質(zhì)量明顯改善。表2干細(xì)胞移植治療小兒腦癱的臨床試驗(yàn)。

增強(qiáng)干細(xì)胞移植治療腦癱的方法

聯(lián)合療法

不同類型干細(xì)胞的組合可能會(huì)提高治療效果。干細(xì)胞療法與低溫相結(jié)合，顯示出更好的效果。以一名患有CP的兒童為例，聯(lián)合治療心臟驟停引起的缺氧缺血損傷顯示出更好的結(jié)果，應(yīng)進(jìn)行更廣泛的臨床試驗(yàn)來(lái)支持其療效。然而，治療性低溫有助于改善足月缺氧損傷的恢復(fù)；低溫尚未在早產(chǎn)兒中進(jìn)行測(cè)試。

干細(xì)胞治療的副作用

干細(xì)胞治療的可能副作用可能與輸注UCB、同種異體細(xì)胞、腦病的各種原因和病毒感染的傳播有關(guān)。在輸注UCB期間，可能會(huì)出現(xiàn)早期和晚期并發(fā)癥。早期并發(fā)癥是發(fā)熱、惡心、蕁麻疹、血紅蛋白尿、過(guò)敏性休克、細(xì)菌感染引起的感染性休克、空氣栓塞、輸血相關(guān)的急性肺損傷和輸血相關(guān)的低鈣血癥。輸血相關(guān)移植物抗宿主病等晚期并發(fā)癥。其他如嘔吐、癲癇發(fā)作、頭痛、皮炎、便秘、由于細(xì)胞保護(hù)劑過(guò)多導(dǎo)致的二甲基亞砜中毒，甚至是未確診的傳染性病原體（朊病毒），感染相關(guān)的腦病。

一項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞安全性和有效性的薈萃分析顯示，不良反應(yīng)很少發(fā)生，僅在研究組135人中的4人中發(fā)生，在對(duì)照組139人中僅在4人中發(fā)生。

結(jié)論：我們回顧了有關(guān)可能的干細(xì)胞療法及其對(duì)腦癱患者益處的詳細(xì)信息。我們發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)是干細(xì)胞的主要作用機(jī)制，在所有類型的干細(xì)胞中。與其他干細(xì)胞治療相比，自體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療中是安全且最有效的。在所有癥狀中，運(yùn)動(dòng)癥狀最好通過(guò)干細(xì)胞療法得到糾正。

我們建議對(duì)干細(xì)胞療法、長(zhǎng)期安全性和有效性以及它們治療CP的組合進(jìn)行進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)。

臍帶血中含有豐富的造血干細(xì)胞，被稱為生命的火種，除了實(shí)驗(yàn)研究中可醫(yī)治腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)疾病外，圍繞臍帶血的研究還有醫(yī)治心臟病、糖尿病等其它疾病。臍帶血提供了另一種干細(xì)胞的來(lái)源，能在許多疾病治療中發(fā)揮醫(yī)學(xué)價(jià)值。

參考資料：Vankeshwaram V, Maheshwary A, Mohite D, Omole JA, Khan S. Is Stem Cell Therapy the New Savior for Cerebral Palsy Patients? A Review. Cureus. 2020 Sep 2;12(9):e10214. doi: 10.7759/cureus.10214. PMID: 33042660; PMCID: PMC7535865.

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