亨廷頓病 (HD)是一種遺傳性常染色體顯性遺傳進行性神經(jīng)退行性疾病，原因是中型多刺神經(jīng)元丟失。亨廷頓病是由于亨廷頓基因中重復的CAG三核苷酸，導致異常亨廷頓蛋白水平升高。受影響的個體在中年期間會出現(xiàn)認知障礙、舞蹈病（不自主抽搐）和精神障礙等癥狀。

亨廷頓病患者的平均生存率為15-20年。在2000年代，涉及胎兒組織的初步研究（也用于PD治療）顯示亨廷頓病患者的臨床改善很大。然而，由于患者的異質(zhì)性，很難重現(xiàn)這些結果。

因此，焦點轉向干細胞移植，目標是通過替換丟失的神經(jīng)元或減少有毒亨廷頓蛋白的形成來重建功能性信息處理網(wǎng)絡。到目前為止，僅進行了臨床前研究來評估干細胞移植治療亨廷頓病 (HD)的潛力。

干細胞療法治療亨廷頓病的臨床前試驗進展

在已完成的動物研究中，一項實驗旨在研究轉基因人間充質(zhì)干細胞在亨廷頓病小鼠中過度表達腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 的影響，其中發(fā)現(xiàn)BDNF水平降低與HD嚴重程度有關。使用了兩種小鼠品系，YAC128（表現(xiàn)出HD 發(fā)病緩慢）和R6/2（表現(xiàn)出HD發(fā)病迅速）。MSC-BDNF治療的結果是，雖然兩種小鼠品系都減少了與焦慮相關的行為并增加了神經(jīng)發(fā)生，但R6/2小鼠的存活率更長。

2019年，據(jù)報道，干細胞和基因治療的結合改善了運動功能（通過旋轉桿和握力評估）并延長了亨廷頓病小鼠的壽命。在這項研究中，來自iPSC的恒河猴神經(jīng)祖細胞經(jīng)過基因改造，以降低突變亨廷頓基因（HD的致病因素）的表達。

由于亨廷頓病中腦細胞死亡的原因之一是氧化應激，因此研究了臍帶間充質(zhì)干細胞在減少亨廷頓病大鼠氧化誘導的細胞死亡方面的潛力。研究表明，臍帶間充質(zhì)干細胞的旁分泌活性不僅可以防止氧化應激誘導的細胞死亡，還可以改善大鼠的運動功能和紋狀體退化。

另一項研究表明，從ESC體外分化的人紋狀體祖細胞在移植到紋狀體后已經(jīng)成熟并整合到轉基因大鼠的突觸回路中。移植后長達兩個月（在大鼠被處死之前），觀察到感覺運動反應的改善。然而，長期研究對于評估移植物的長期存活和電路整合至關重要。

通過基因編輯，Park和團隊下調(diào)源自iPSC的神經(jīng)前體細胞 (NPC) 中SUPT4H1基因（參與核苷酸重復擴增）的表達，旨在提高SCT在亨廷頓病治療中的治療效果。結果表明，與未經(jīng)編輯的NPC治療的HD小鼠相比，經(jīng)編輯的NPC治療的亨廷頓病小鼠運動功能得到改善，神經(jīng)元密度增加，這表明基因編輯的干細胞移植在治療亨廷頓病等突變相關疾病方面具有更高的療效。

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