慢性腎病?(CKD)?是一種全球性的健康問題，與年齡相關(guān)的腎功能損害有關(guān)，糖尿病、高血壓、心臟病和腎功能衰竭家族史等多種風險因素會加劇這種損害。無論病因如何，腎纖維化（或因?qū)δI損傷的傷口愈合反應(yīng)失敗而導(dǎo)致的瘢痕形成）是CKD的最終常見表現(xiàn)，并且是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭?(ESRD)?的腎實質(zhì)破壞的關(guān)鍵因素)，這是一種使人衰弱的疾病，需要透析或腎移植作為最后的手段。

通常，慢性腎病早期可見尿液中出現(xiàn)大量泡沫、尿中見血色或夜尿增多，即尿常規(guī)中出現(xiàn)尿蛋白（+）和紅細胞（+），則可能為預(yù)警信號。

慢性腎病分期

慢性腎臟?。–KD）定義為長期（大于3個月）發(fā)生的腎臟損害，導(dǎo)致腎功能逐漸下降，臨床表現(xiàn)為估計腎小球濾過率（eGFR；<60mL/min/1.73m2）和蛋白尿（通過>30mg/g的白蛋白與肌酐比測量）。

已經(jīng)建立了一個分級系統(tǒng)，根據(jù)GFR將CKD患者分為五類（G1、G2、G3a、G3b、G4和G5），每個后續(xù)類別代表腎功能惡化的一個階段，其中G5是最虛弱的階段，定義為終末期腎?。‥SKD）。此外，與白蛋白肌酐比 (ACR) 相關(guān)的子類別也被納入當前的CKD分類中。表格1）。G期和/或A期的增加與合并癥和腎衰竭的風險增加有關(guān)。

表格1：使用GFR和ACR類別對CKD進行分類。

慢性腎病的五個階段，從最輕微的形式（綠色陰影）到最嚴重的形式（紅色陰影）。縮寫：LR，低風險；MR，中等風險；人力資源，高風險；VHR，非常高的風險。

目前治療慢性腎病的主要方法

目前CKD患者的治療選擇有限。CKD的管理主要是對癥的（通過降低血壓?(BP)?或血糖水平和/或控制血膽固醇以降低心臟病風險等方法來減輕癥狀或預(yù)防與CKD相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)展）。然而，沒有一種治療能有效阻止CKD向ESKD的進展，因此對腎臟替代治療的需求很高。嚴重的預(yù)期發(fā)病率和死亡率、巨額的CKD醫(yī)療保健支出以及缺乏有效的治療強調(diào)了開發(fā)新的干預(yù)措施以防止其發(fā)展為ESKD以及與透析和/或器官移植相關(guān)的社會經(jīng)濟負擔的必要性。

近年來，干細胞作為當今醫(yī)學領(lǐng)域的熱點研究方向，為受損組織器官提供了修復(fù)再生的可能，這種治療方式也得到了越來越多的關(guān)注。

尤其是骨髓來源的間充質(zhì)干細胞?(BM-MSCs)?已被確定為慢性腎病的一種有前途的治療方法，因為它們具有免疫調(diào)節(jié)特性和分泌介導(dǎo)抗凋亡、有絲分裂、血管生成、抗細胞凋亡的營養(yǎng)因子。組織修復(fù)中的氧化和基質(zhì)重塑效應(yīng)，并且具有良好的安全性。已在多項臨床試驗的CKD患者中得到證實。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的潛在機制

盡管發(fā)現(xiàn)外源遞送的骨髓間充質(zhì)干細胞通過直接植入和轉(zhuǎn)分化重新填充受傷的腎小管上皮細胞，但最近的證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細胞對腎臟保護作用主要以旁分泌方式介導(dǎo)，通過分泌營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)?，F(xiàn)在人們了解到，骨髓間充質(zhì)干細胞的治療效果主要是通過釋放這些可溶性因子來介導(dǎo)的，這些可溶性因子與局部微環(huán)境密切相互作用，調(diào)節(jié)炎癥、纖維化和缺氧反應(yīng)，作為促進組織修復(fù)和再生的一種方式。

骨髓間充質(zhì)干細胞分泌的抗凋亡和促有絲分裂生長因子，如肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）-II 、基本神經(jīng)生長因子、表皮生長因子 (EGF) 和血小板衍生生長因子 (PDGF)，都被發(fā)現(xiàn)有助于受傷部位的細胞增殖。骨髓間充質(zhì)干細胞還釋放血管生成（如VEGF、血管生成素-1和單核細胞趨化蛋白 (MCP)-1）和趨化因子，通過促進血管生成和血管生成進一步幫助受損組織恢復(fù)。這些因子還通過分泌ECM和細胞粘附蛋白介導(dǎo)ECM重塑，并調(diào)節(jié)基質(zhì)降解MMP的活性(圖3）。

在滲入受損組織后，BM-MSCs與內(nèi)皮內(nèi)襯的各種粘附分子相互作用，以確保它們定位到受損部位。原發(fā)性損傷部位釋放化學引誘物SDF-1和HA，它們分別與BM-MSCs表面上的CXCR4和CD44結(jié)合，以增強其歸巢。局部微環(huán)境含有許多由損傷區(qū)域釋放的促炎因子（如IL-1β和TNF-α），它們與toll樣受體激活一起，對BM-MSCs的啟動和激活至關(guān)重要。一旦被激活，BM-MSCs會釋放多種營養(yǎng)因子并介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，以解決組織炎癥并促進結(jié)構(gòu)和功能損害。

總之，通過可溶性營養(yǎng)因子的分泌和免疫調(diào)節(jié)，骨髓間充質(zhì)干細胞將整體免疫從促炎性Th1/Th17驅(qū)動的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦呖寡仔缘腡h2/Treg譜，從而中斷延長的炎癥階段并刺激細胞增殖和組織重塑的進展，這對于慢性損傷器官的功能恢復(fù)至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床前證據(jù)

幾項體內(nèi)研究已經(jīng)證實，骨髓間充質(zhì)干細胞可以阻止甚至逆轉(zhuǎn)實驗性CKD某些階段的進展，這可以通過臨床使用的功能標志物的顯著改善來表明，包括血漿肌酐、血漿尿素、尿蛋白水平的降低和/或GFR增加（表2）。這些功能改變部分由骨髓間充質(zhì)干細胞的抗纖維化作用解釋，這已在CKD的幾種正常血壓和高血壓模型中得到證實。

值得注意的是，骨髓間充質(zhì)干細胞的抗纖維化作用可能與其抗炎特性重疊，它們的抗纖維化作用模式似乎分為四個主要類別，其中兩個是（i）免疫調(diào)節(jié)和（ii?)?抑制TGF-β1活性。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床試驗

根據(jù)clinicaltrials.gov，目前有45個正在進行或完成的臨床試驗評估間充質(zhì)干細胞治療各種病因引起的慢性腎病的安全性和有效性。其中，本文僅討論了使用骨髓間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的研究（見表3）。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病：一項為期18個月隨訪的安全性研究

2018年，在一項I期、單臂、開放標簽臨床試驗（ClinicalTrials.gov ID：NCT02195323）中，7名因高血壓、腎病綜合征或不明原因患有CKD的合格參與者接受了單劑量2×106自體骨髓間充質(zhì)干細胞并在細胞移植后隨訪18個月。

本研究的主要目的是調(diào)查骨髓間充質(zhì)干細胞在CKD患者中的安全性。盡管與測量的基線水平相比，骨髓間充質(zhì)干細胞治療患者的eGFR或血清肌酐未觀察到顯著變化，但自體骨髓間充質(zhì)干細胞顯示出有希望的安全性，因為在18個月內(nèi)未報告與細胞相關(guān)的不良事件隨訪期。

間充質(zhì)干細胞治療多囊腎病的安全性和耐受性臨床研究

在對6名患有晚期常染色體顯性多囊腎病?(ADPKD)?(eGFR:?25-32?mL/min/1.73m2?)?的患者?(ClinicalTrials.gov?ID:?NCT02166489?)進行的另一項I期探索性研究中獲得了類似的結(jié)果，其中給藥在12個月的隨訪期間，自體骨髓間充質(zhì)干細胞與任何不良事件無關(guān)。

間充質(zhì)前體細胞 (MPC)移植治療糖尿病腎病的安全性及有效性研究

鑒于上述骨髓間充質(zhì)干細胞已確立的安全性，同一組進行了一項多中心、隨機、雙盲、劑量遞增的安慰劑對照試驗（ClinicalTrials.gov ID：NCT01843387），其中30名中度至重度參與者糖尿病腎病患者隨機接受單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞（150×106細胞或300×106細胞）或安慰劑，并在治療后隨訪60周。

沒有報告與輸注相關(guān)或被認為與治療相關(guān)或針對供體細胞產(chǎn)生特異性抗HLA抗體的嚴重不良事件。功效分析僅顯示在骨髓間充質(zhì)干細胞輸注后12周有改善eGFR的趨勢，該趨勢在60周的研究期間保持不變。測試的兩種劑量顯著改善測量的終點參數(shù)，包括第12周時的尿白蛋白、白蛋白-肌酐或蛋白-肌酐比、肌酐清除率、血脂譜和糖化血紅蛋白 (HbA1c) 水平，證明骨髓間充質(zhì)干細胞在糖尿病腎病治療中具有臨床應(yīng)用價值。

目前干細胞治療慢性腎病需要克服的主要問題

總之，迄今為止各種臨床試驗的結(jié)果表明，干細胞治療慢性腎病具有良好的安全性和公認的免疫抑制作用。表3）。盡管如此，在將外源性擴增的間充質(zhì)干細胞用于臨床應(yīng)用時，仍應(yīng)考慮一些潛在風險，包括

• 1、過度免疫抑制引起的機會性感染風險；
• 2、對移植細胞產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)的風險；
• 3、異位組織形成?;?

此外，迄今為止進行的大多數(shù)臨床試驗僅評估了通過iv給藥間接應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細胞，而不是通過腎內(nèi)?(ir)?給藥直接進入腎臟，這可能會削弱骨髓間充質(zhì)干細胞在腎臟內(nèi)的功效，因為大多數(shù)靜脈注射的細胞最初通過循環(huán)遷移到肺部在到達損傷部位之前。因此，未來需要進行比較直接與間接運用間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的安全性和有效性的試驗。

未來展望：腎臟疾病是腎組織的慢性損傷，會引發(fā)冠心病，心衰，腦卒中等全身性疾病，傳統(tǒng)治療方法很難扭轉(zhuǎn)疾病進程。近年來，越來越多的研究成果表明，間充質(zhì)干細胞在慢性腎病的治療發(fā)揮了作用，越來越多的臨床試驗證實了干細胞治療慢性腎病的有效性和安全性，這也為腎臟疾病的治療打開了全新的思路。

未來，隨著臨床研究的進一步開展，干細胞有望成為腎臟疾病的臨床新選擇。

參考資料：Li Y, Ricardo SD, Samuel CS. Enhancing the Therapeutic Potential of Mesenchymal Stromal Cell-Based Therapies with an Anti-Fibrotic Agent for the Treatment of Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2022 May 27;23(11):6035. doi: 10.3390/ijms23116035. PMID: 35682717; PMCID: PMC9181689.

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