1型糖尿病（T1D）是一種慢性免疫介導(dǎo)的疾病，其特征是胰腺β細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏和高血糖。它主要是一種青年疾病，在20歲以下人群中約占85%，在所有確診的糖尿病病例中約占5%至10%。雖然確切的機(jī)制尚不清楚，但T1D被認(rèn)為是通過(guò)針對(duì)β細(xì)胞抗原的免疫系統(tǒng)激活和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)的啟動(dòng)而發(fā)展起來(lái)的。

環(huán)境因素、肥胖、病毒感染和營(yíng)養(yǎng)因素是導(dǎo)致1型糖尿病的主要原因。

1型糖尿病易患多種合并癥，如肥胖、慢性腎病、代謝綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓。這種易感性可能導(dǎo)致更高的死亡率，在診斷后一年內(nèi)影響多達(dá)十分之一的成年患者。事實(shí)上，據(jù)說(shuō)糖尿病腎病?(DN)?占全球終末期腎病?(ESRD)?病例的40%。心血管事件占1型糖尿病死亡的70%，在糖尿病患者中的發(fā)生率是非糖尿病患者的10倍。因此，重點(diǎn)關(guān)注旨在降低低血糖和糖尿病酮癥酸中毒?(DKA)?等急性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)避免DN、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變等長(zhǎng)期并發(fā)癥的新療法至關(guān)重要。

迄今為止，外源性胰島素是1型糖尿病最常見(jiàn)的治療方法。然而，它并不能治愈這種疾病。胰島細(xì)胞移植和胰腺移植是近年來(lái)流行的另外兩種治療方法，但它們的臨床應(yīng)用可能會(huì)受到對(duì)高劑量免疫抑制劑的需求、人類(lèi)尸體胰島的稀有性以及胰腺移植需要廣泛手術(shù)的限制。

間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSCs)?是一種非常有前景的新型1型糖尿病治療方法，它們的發(fā)現(xiàn)通過(guò)允許改變細(xì)胞命運(yùn)和發(fā)展高級(jí)細(xì)胞結(jié)構(gòu)而具有先進(jìn)的生物科學(xué)。它們?cè)诮档涂崭寡?、血紅蛋白A1c和C肽水平以及治療與1型糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥方面發(fā)揮著重要作用。

因?yàn)樗鼈兡軌蚍只啥喾N細(xì)胞類(lèi)型并具有再生潛力。干細(xì)胞可以根據(jù)它們的起源分為四個(gè)基本組，如圖所示圖1.

干細(xì)胞來(lái)源分類(lèi)

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源：間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSCs)，也稱(chēng)為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，是非造血多能干細(xì)胞。它們可以從多種來(lái)源中提取，包括骨髓、肝臟、腎臟、脂肪組織、尿液、臍帶血、臍組織、沃頓氏膠、胎盤(pán)，甚至子宮內(nèi)膜組織（月經(jīng)血源性子宮內(nèi)膜干細(xì)胞?–?MenSC）?。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的作用機(jī)制

已發(fā)現(xiàn)幾種機(jī)制在間充質(zhì)干細(xì)胞管理1型糖尿病中發(fā)揮作用（圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，通過(guò)分泌堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子?(VEGF)?等細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)血管生成。此外，它們通過(guò)轉(zhuǎn)移到炎癥區(qū)域并改變樹(shù)突細(xì)胞?(DC)、T?細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的表型，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們下調(diào)促炎細(xì)胞因子并逃避CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制DC成熟，同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1?(TGF-β1)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和一氧化氮減少T淋巴細(xì)胞增殖。通過(guò)刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，TGF-β1在MSCs的免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。還發(fā)現(xiàn)MSC通過(guò)增加參與內(nèi)分泌細(xì)胞、胰島素和血小板衍生生長(zhǎng)因子α?(PDGFR-α)?形成的基因的表達(dá)來(lái)改善新生豬胰島的功能、存活和移植結(jié)果。

周等人通過(guò)干擾素-α和骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原2的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性，從而在MSCs的治療1型糖尿病中發(fā)揮重要作用。 

盡管研究表明MSCs能夠重新配置免疫系統(tǒng)，但它們必須在一定程度上從免疫介導(dǎo)的破壞中拯救出來(lái)，這表明即使產(chǎn)生了針對(duì)T1D的可行MSCs療法，免疫調(diào)節(jié)也是必要的。

已經(jīng)證明，MSCs在宿主循環(huán)或移植到患者身體后的移植組織中會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡，這在它們?cè)赥1D中的治療作用中起重要作用。在執(zhí)行細(xì)胞凋亡過(guò)程中，凋亡細(xì)胞外囊泡?(apoEVs)，以前稱(chēng)為凋亡小體，已成為許多生物過(guò)程的調(diào)節(jié)劑，而不僅僅是碎片。具體來(lái)說(shuō)，apoEVs已被證明可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫功能以及刺激組織修復(fù)，包括皮膚再生和血管保護(hù)。

干細(xì)胞治療1型糖尿病與1型糖尿病并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)

近期發(fā)表《Systematic?reviews》中的一篇綜述，通過(guò)薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的安全性和有效性。接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的50名患者中，5名患者獲得良好療效，達(dá)到一段時(shí)間內(nèi)不需要注射胰島素的效果；23名受試者的每日總胰島素（TDD）降低，這些患者中未觀(guān)察到不良反應(yīng)。結(jié)果顯示干細(xì)胞移植與1型糖尿病的改善相關(guān)。

我們只能在PubMed上找到12項(xiàng)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病治療中的使用的臨床試驗(yàn)。12項(xiàng)研究中有10項(xiàng)是在亞洲進(jìn)行的，主要是在中國(guó)和印度。

我們還觀(guān)察到，大多數(shù)試驗(yàn)只招募了近期發(fā)病的1型糖尿病患者。在伊朗進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，與晚期移植相比，早期移植間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)1型糖尿病患者的療效更好。

結(jié)論

近年來(lái)，干細(xì)胞移植治療1型糖尿病在基礎(chǔ)和臨床研究中均取得較大的進(jìn)展。雖然目前還無(wú)法替代外源性胰島素的作用，但是這是干細(xì)胞治療的一個(gè)重要里程碑。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)多種機(jī)制在1型糖尿病和許多其他疾病中起改善作用。其中包括歸巢和免疫調(diào)節(jié)。我們的綜述顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以有效降低空腹血糖、C肽和血紅蛋白A1c水平，而且還能夠治療與1型糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥。

2021年5月，干細(xì)胞治療糖尿病被評(píng)為“顛覆性技術(shù)”Top12之一。我們相信，隨著科學(xué)的進(jìn)步，每一項(xiàng)突破都意味著我們距離治愈糖尿病的終極目標(biāo)又近了一步。

參考資料：

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