間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征（IC/BPS）是一種慢性炎癥性疾病，其特征是與膀胱充盈相關(guān)的慢性膀胱或盆腔疼痛，通常伴有下尿路癥狀，如尿頻、夜尿、尿急和急迫性尿失禁。

IC/BPS可簡(jiǎn)要分為兩種亞型——Hunner病變呈陽(yáng)性——膀胱鏡檢查顯示“有異常血管向中央瘢痕放射并伴有或不伴有凝固物的外周變紅粘膜區(qū)域”（Hunner型IC）和伴有膀胱鏡檢查陰性 Hunner病變（非Hunner型IC）。

如果存在Hunner損傷，建議經(jīng)尿道電灼損傷。該程序可有效快速緩解疼痛；然而，癥狀復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。根據(jù)美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì) (AUA) 指南，基于每位患者的獨(dú)特特征，推薦針對(duì)IC/BPS的個(gè)體化和多學(xué)科治療方法，但僅限于行為/非藥物治療，包括行為矯正、壓力和疼痛管理，推薦給所有患者。其他治療方式的推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度有限，換句話(huà)說(shuō)，IC/BPS沒(méi)有明確的治愈方法。

干細(xì)胞療法正在成為再生醫(yī)學(xué)中一種有效的治療選擇，因?yàn)楦杉?xì)胞能夠自我更新、分化成受損細(xì)胞并具有旁分泌作用。包括排尿功能障礙在內(nèi)的多種慢性疾病都是可能的候選疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是干細(xì)胞治療的可靠來(lái)源之一。MSCs可以從成人或胎兒組織或多能干細(xì)胞 (PSCs) 中獲得，例如人胚胎干細(xì)胞 (hESCs) 和誘導(dǎo)的PSCs (iPSCs)。在各種泌尿系統(tǒng)疾?。òú鸸δ苷系K、壓力性尿失禁和逼尿肌活動(dòng)不足）的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)報(bào)道了使用不同類(lèi)型的MSCs的良好結(jié)果，但所有研究都使用來(lái)自肌肉或脂肪組織的自體MSCs。

以前，我們報(bào)道了在各種臨床前排尿功能障礙模型中源自hESC的多能MSC (MMSC) 的益處和非致瘤性。間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善了膀胱排尿功能和組織學(xué)損傷，包括尿路上皮剝脫、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、組織纖維化和細(xì)胞凋亡。

韓國(guó)首爾醫(yī)院公布：干細(xì)胞治療間質(zhì)性膀胱炎的I期研究結(jié)果

近日，發(fā)表于《STEM CELLS Translational Medicine》的一篇新綜述是關(guān)于《人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療間質(zhì)性膀胱炎的安全性：I期研究》，本研究中，我們將源自hESC的臨床級(jí)MSC開(kāi)發(fā)成代號(hào)為MR-MC-01 (SNU42-MMSCs) 的細(xì)胞型產(chǎn)品，并研究其治療IC患者的潛力。主要結(jié)果是SNU42-MMSCs治療間質(zhì)性膀胱炎的安全性和耐受性，次要結(jié)果是間充質(zhì)干細(xì)胞治療間質(zhì)性膀胱炎包括疼痛。

方法：制造臨床級(jí)MMSC (SNU42-MMSC)，臨床級(jí)SNU42-MMSC是在（韓國(guó)首爾）的嚴(yán)格環(huán)境控制監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和常規(guī)微生物檢測(cè)方案下，在經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的良好生產(chǎn)規(guī)范設(shè)施中生產(chǎn)的。使用在韓國(guó)疾病控制和預(yù)防中心注冊(cè)的hESC細(xì)胞系SNUhES42（首爾國(guó)立大學(xué)）建立了主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)。

臨床試驗(yàn)：患者選擇及確定劑量范圍和最終配方

研究納入三名女性間質(zhì)膀胱炎患者，患者的中位年齡為71歲(范圍68 – 77)，癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年，滿(mǎn)足

• (1)癥狀持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月。
• (2)視覺(jué)疼痛模擬評(píng)分(VAS) ≥4。
• (3)1個(gè)月內(nèi)在膀胱鏡檢查中發(fā)現(xiàn)一個(gè)或兩個(gè)Hunner病變<2cm。

在全身麻醉下，參與者接受膀胱鏡粘膜下注射SNU42-MMSCs（2.0×107/5mL) Hunner病灶中心或邊緣及除三角區(qū)外的膀胱壁其他部位，每次注射1mL。

隨訪(fǎng)評(píng)估：患者被安排在術(shù)后1、3、6、9和12個(gè)月進(jìn)行隨訪(fǎng)。每次就診時(shí)，患者都會(huì)接受徹底的生命體征監(jiān)測(cè)、體格檢查和定期檢查，包括胸部X光檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和腹部骨盆計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT)，以排除任何不良事件，例如惡性腫瘤。通過(guò)HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）和PRA（面板反應(yīng)性抗體）測(cè)試監(jiān)測(cè)免疫反應(yīng)。使用VAS疼痛量表、O’Leary-SantIC癥狀指數(shù)/問(wèn)題指數(shù) (ICSI/ICPI)、骨盆疼痛和尿急/頻率 (PUF)、整體反應(yīng)評(píng)估 (GRA) 和3天排尿評(píng)估患者癥狀日記。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療人類(lèi)間質(zhì)性膀胱炎受試者中的安全性

沒(méi)有報(bào)告SNU42-MMSCs相關(guān)的不良事件（包括免疫反應(yīng)或臨床測(cè)試異常）。受試者報(bào)告干細(xì)胞注射后出現(xiàn)暫時(shí)性右側(cè)恥骨上疼痛，但這是可以忍受的，不需要阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、額外干預(yù)或入院。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療人類(lèi)間質(zhì)性膀胱炎受試者中的功效

所有患者術(shù)后1個(gè)月疼痛明顯改善，但隨后的變化有所不同。然而，在研究期間，沒(méi)有患者需要加巴噴丁或阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥意外加重短暫性疼痛，并且使用非甾體類(lèi)抗炎藥得到很好的控制。術(shù)后疼痛改善最顯著的患者2在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中表現(xiàn)出相同程度的復(fù)發(fā)癥狀。對(duì)Hunner病變進(jìn)行了經(jīng)尿道切除和燒灼術(shù) (TURC)，并且在切除的膀胱組織中沒(méi)有惡性腫瘤的證據(jù)。在其他參與者中，根據(jù)癥狀問(wèn)卷沒(méi)有確定明顯加重（表2)。

此外，沒(méi)有患者出現(xiàn)新發(fā)的Hunner病變或膀胱的任何異常。Hunner損傷的范圍保持可比或略有減少；患者1的一個(gè)Hunner病變?cè)?2個(gè)月的膀胱鏡檢查中無(wú)法識(shí)別（圖1)。

討論：本研究報(bào)告了SNU42-MMSCs（hESCs衍生的臨床級(jí) MMSCs）在治療Hunner型IC中的首次臨床應(yīng)用。SNU42-MMSCs是使用嚴(yán)格的質(zhì)量控制制造的，在第一階段研究之前，韓國(guó)食品藥品安全部 (KFDA) 要求的良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范 (GLP) 臨床前研究表明它們是非致瘤性的。將間充質(zhì)干細(xì)胞單次注射到膀胱粘膜下層是安全且耐受性良好的，并且在主觀癥狀緩解方面顯示出治療效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療效果因研究參與者而異，但所有受試者術(shù)后1個(gè)月的VAS疼痛均顯著改善（VAS≤4）。Hunner病變的大小并不總是與疼痛程度成正比，但最初較大（近2厘米）的Hunner病變更有可能在整個(gè)隨訪(fǎng)過(guò)程中持續(xù)存在。

同時(shí)，小的Hunner病變（<1cm）的范圍趨于減小；患者1的一個(gè)Hunner損傷在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中無(wú)法識(shí)別。這一趨勢(shì)不適用于3號(hào)患者，該患者最初 Hunner病變最小，但癥狀持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)（11年），既往有TURC 病史（四次），并且與其他受試者相比膀胱功能容量相對(duì)下降。

得到結(jié)論

• 該1期臨床試驗(yàn)使用源自人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的間充質(zhì)干細(xì)胞治療伴有Hunner leisons的間質(zhì)性膀胱炎患者。
• 經(jīng)尿道應(yīng)用人胚胎干細(xì)胞衍生物安全可行，提高了間質(zhì)性膀胱炎患者干細(xì)胞治療的前景。
• 干細(xì)胞的劑量需要細(xì)化。

結(jié)果：長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，未報(bào)告與間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的不良事件，包括免疫反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查和影像檢查異常。所有受試者的VAS疼痛均暫時(shí)得到改善。沒(méi)有觀察到新發(fā)的Hunner病變，第一個(gè)受試者的一個(gè)病變?cè)?2個(gè)月的膀胱鏡檢查中無(wú)法識(shí)別。

研究報(bào)告了經(jīng)尿道人胚胎干細(xì)胞 (hESC) 來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射在三名間質(zhì)性膀胱炎 (IC) 患者中的首次臨床應(yīng)用。這種基于人胚胎干細(xì)胞的療法是安全的，并被證明對(duì)IC患者具有潛在的治療效果。干細(xì)胞療法可能是治療間質(zhì)性膀胱炎的潛在治療選擇。

參考資料：Shin JH, Ryu CM, Yu HY, Park J, Kang AR, Shin JM, Hong KS, Kim EY, Chung HM, Shin DM, Choo MS. Safety of Human Embryonic Stem Cell-derived Mesenchymal Stem Cells for Treating Interstitial Cystitis: A Phase I Study. Stem Cells Transl Med. 2022 Oct 21;11(10):1010-1020. doi: 10.1093/stcltm/szac065. PMID: 36069837; PMCID: PMC9585946.

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