間充質(zhì)干細胞治療中風

中風表現(xiàn)為因腦血液循環(huán)中斷而引起的突發(fā)性神經(jīng)功能缺損。由于發(fā)病機制，存在缺血性和出血性中風。腦血管閉塞是前者的特征，而腦血管的破裂是后者的特征。缺血性中風是最常見的腦部疾病。病理上，它由壞死核和周圍半影組成。

根據(jù)中風部位的不同，可能會出現(xiàn)意識喪失和昏迷、癡呆、視力、感覺、語言障礙、下肢和上肢麻痹、面神經(jīng)麻痹等各種癥狀。中風后的人殘疾的嚴重程度可能是輕微的，僅導致活動能力輕微下降，或者可能導致嚴重的損傷，患者需要持續(xù)的幫助。

目前傳統(tǒng)治療腦中風的方式有哪些？

目前唯一被批準的治療缺血性中風的藥理學方法是給患者靜脈注射組織纖溶酶原激活劑以溶解血凝塊，使血管閉塞。然而，執(zhí)行此程序的治療窗口非常狹窄，在中風癥狀出現(xiàn)后最多4.5小時，將其使用的可能性限制在一小部分患者 (≈15%)。近年來，許多論文表明通過動脈途徑進行的取栓術(shù)效率高，治療窗顯著延長，在某些情況下可達24小時 (h)。執(zhí)行此程序的治療窗口非常狹窄，最多可在中風癥狀發(fā)作后4.5小時內(nèi)使用，這將其使用的可能性限制在一小部分患者 (≈15%)。

然而，一些患者盡管進行了機械凝塊清除，但仍然會出現(xiàn)中風，盡管情況較輕。在許多中心，血栓切除術(shù)成為中風護理的標準，但它需要專門的設備和訓練有素的專家。因此，在世界上大多數(shù)國家，這種治療的可用性仍然很低。因此，有必要針對治療結(jié)果采取替代或補充策略。一種提議的方法是間充質(zhì)干細胞的療法。

間充質(zhì)干細胞治療腦中風的作用機制及潛力

在不同類型的干細胞中，間充質(zhì)干細胞似乎為中風治療提供了最好的前景。由于其神經(jīng)保護和神經(jīng)源性潛力以及免疫調(diào)節(jié)功能，間充質(zhì)干細胞作為亞急性、急性或慢性中風的各種動物模型的治療方法得到了廣泛研究。在急性中風中，除了神經(jīng)元死亡外，炎癥反應被上調(diào)，這會破壞損傷區(qū)域的缺氧組織并啟動細胞因子級聯(lián)放大受損區(qū)域。間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)保護因子轉(zhuǎn)運和免疫調(diào)節(jié)能力可減輕炎癥。

此外，間充質(zhì)干細胞可以通過靜脈內(nèi) (IV) 和動脈內(nèi) (IA) 途徑或腦內(nèi) (IC) 注射給藥。MSC輸注后，觀察到腦水腫和病變面積減少。在不同的動物中風模型中，間充質(zhì)干細胞治療顯示軸突密度增加和缺血性病變周圍的重塑并且與功能恢復改善相關。間充質(zhì)干細胞移植的治療效果可歸因于促進軸突生長和神經(jīng)發(fā)生的因子的分泌。

腦缺血不僅影響神經(jīng)元，還影響其他細胞類型，尤其是血管細胞。MSCs已被證明可以通過增加血管密度和釋放不同的生長因子來促進血管生成和血管生成。此外，植入的MSCs可以保護受損的大腦微血管系統(tǒng)免受缺血再灌注損傷。有益作用的關鍵機制之一可能是外源性間充質(zhì)干細胞和受損內(nèi)皮細胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移。MSCs在中風后功能改善方面的治療潛力也可能取決于穩(wěn)定血腦屏障 (BBB)。在不同中風模型中輸注 MSC后，觀察到受損神經(jīng)組織的BBB通透性降低。最近的研究表明，移植的MSC與周細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元相互作用，提供BBB完整性和維護。

中風伴隨著炎癥和免疫反應，這些反應在疾病的每個階段都被激活。因此，神經(jīng)炎癥已被認為是中風中有吸引力的治療靶點。由于MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，因此它們能夠抑制中風后炎癥過程。

結(jié)果表明，間充質(zhì)干細胞移植顯著減少了星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的局部激活以及白細胞（包括T細胞毒性細胞）向腦損傷的流入。此外，MSC輸注已被證明通過降低促炎細胞因子的水平在炎癥級聯(lián)反應中發(fā)揮作用：白細胞介素 (IL) ‐1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子 (TNF)?-α和趨化因子，同時增加抗炎細胞因子的水平：IL-4、IL-10、干擾素 (INF)?-β。

干細胞移植治療腦中風的臨床試驗進展

間充質(zhì)干細胞移植在臨床前卒中模型中的積極結(jié)果為臨床試驗提供了事實依據(jù)。根據(jù)從ClinicalTrials.gov網(wǎng)站和國際臨床試驗研究平臺網(wǎng)站獲得的數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細胞主要用于幾乎一半的中風細胞治療臨床試驗。根據(jù)文獻，間充質(zhì)干細胞被用于急性和慢性缺血性中風階段的應用。然而，詳細分析揭示了在疾病的急性期使用間充質(zhì)干細胞的趨勢，因為它們的主要作用機制是通過免疫調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)炎癥反應。研究了自體和同種異體間充質(zhì)干細胞，數(shù)據(jù)與中風患者細胞治療的安全性一致。

迄今為止，已有15項應用間充質(zhì)干細胞治療中風的臨床試驗已注冊。

間充質(zhì)干細胞治療中風的最初人體研究集中在自體細胞療法上。第一次臨床試驗于2005年在韓國進行。在30名腦梗死患者中，有5名接受了自體間充質(zhì)干細胞靜脈輸注。一年的系列評估顯示沒有不良細胞相關影響。特別值得注意的是，與未接受間充質(zhì)干細胞移植的患者相比，卒中發(fā)生后五年內(nèi)的死亡率顯著降低。

其他I期研究也證明了靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)給予自體間充質(zhì)干細胞的安全性和可行性，并適度改善恢復。在II期隨機多中心試驗中，靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細胞的治療被證明是可以耐受的。此外，沒有觀察到同種異體供體細胞的免疫不良事件。

在臨床環(huán)境中，同種異體間充質(zhì)干細胞的接受者表現(xiàn)出持久或短暫的神經(jīng)功能改善。此外，同種異體MSC輸注與循環(huán)T細胞和炎性細胞因子的短期減少有關。只有兩項超過100名患者的隨機對照III期試驗已注冊，但均未完成。同種異體間充質(zhì)干細胞已成為中風急性期或亞急性期的主流應用。

最近，一項I/II期研究已經(jīng)發(fā)表，該研究在慢性中風患者中輸注MSC，以評估該人群的同種異體MSC治療。將從單個人類供體分離的同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSCs) 靜脈輸注到36名患者中被證明是安全的。一些患者的功能狀態(tài)有所改善。

此外，同種異體、基因修飾的BM-MSCs (SB623) 被植入18名穩(wěn)定的慢性缺血性中風患者體內(nèi)。在一項為期2年的I/II期研究中，將SB623植入皮質(zhì)下中風區(qū)域周圍的部位是安全的，并且伴隨著12名患者的神經(jīng)恢復改善。

根據(jù)實驗研究，從血液、骨髓或腹部脂肪組織中提取的間充質(zhì)干細胞，在不同的中風模型中移植IV、IA或IC可改善移植物受者的神經(jīng)功能缺陷。輸注間充質(zhì)干細胞通過促進神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)分化、刺激血管發(fā)生和血管發(fā)生、顯示伴隨中風的免疫反應的免疫調(diào)節(jié)來促進功能恢復。所有臨床研究均未報告因間充質(zhì)干細胞治療而產(chǎn)生的不利影響。與對照組相比，細胞治療組中的一些患者表現(xiàn)出神經(jīng)功能恢復。

最近，國內(nèi)又有一項干細胞治療腦卒中傳來好消息——上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院啟動了“人源性神經(jīng)干細胞治療缺血性卒中的單中心隨機對照研究”，為廣大腦卒中患者的康復帶來了福音。

目前，我國已開展大量采用間充質(zhì)干細胞療法治療中風的臨床研究，干細胞移植治療腦中風能有效改善患者的神經(jīng)功能缺損，提高患者自主行為能力和肢體運動功能，干細胞對腦卒中的預后就有很好的改善作用。

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