間充質(zhì)干細(xì)胞與創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是最嚴(yán)重的疾病，在年輕人中發(fā)病率很高。它通常由頭部的外部機(jī)械力引起，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損甚至死亡。

創(chuàng)傷性腦損傷造成的損害可分為兩個(gè)階段。

早期階段是最初的侮辱的直接影響，導(dǎo)致BBB破壞、腦腫脹和顱內(nèi)出血。疾病急性期的氧化應(yīng)激和興奮性毒性導(dǎo)致局部或擴(kuò)散腦區(qū)內(nèi)的細(xì)胞快速死亡。

下一階段是在初始創(chuàng)傷發(fā)作后1-3天由原發(fā)性損傷激活的第二次損傷，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。進(jìn)行性繼發(fā)性損傷與興奮性氨基酸的釋放、離子失衡、鈣過載、線粒體功能障礙有關(guān)，并導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)變性。

創(chuàng)傷性腦損傷次要機(jī)制的嚴(yán)重性涉及細(xì)胞死亡、軸突損傷和神經(jīng)發(fā)生減少。此外，伴隨腦損傷的免疫和炎癥反應(yīng)會(huì)延長(zhǎng)神經(jīng)元損傷。創(chuàng)傷后神經(jīng)炎癥的特征是促炎細(xì)胞因子的分泌、免疫細(xì)胞的募集和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

迄今為止，沒有一種單一的治療方法能夠有效降低創(chuàng)傷性腦損傷死亡率或改善患者的功能恢復(fù)。多種藥理藥物并沒有改善疾病的結(jié)果。由于疾病發(fā)作期間發(fā)生的多種因素，創(chuàng)傷性腦損傷的單靶點(diǎn)治療無效。因此，需要多靶點(diǎn)治療策略。一個(gè)有前途的選擇是細(xì)胞移植。

尤其近年來細(xì)胞治療技術(shù)的蓬勃發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）移植為顱腦損傷的治療提供了新思路，間充質(zhì)干細(xì)胞能優(yōu)先歸巢到受損組織，分泌多種因子從而發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)、清理、激活和橋接作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療顱腦損傷的作用機(jī)制

（1）MSCs優(yōu)先歸巢到受損組織：間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過歸巢功能發(fā)生定向遷移到受損組織，從而參與組織修復(fù)。

（2）MSCs細(xì)胞替代作用：一直以來，學(xué)術(shù)界認(rèn)為移植的MSCs主要是通過分化成神經(jīng)元、替代壞死神經(jīng)元來發(fā)揮治療作用的。然而研究表明，hUC-MSCs在移植治療創(chuàng)傷性腦損傷1周后，治療組神經(jīng)功能較對(duì)照組已經(jīng)有了顯著改善。

（3）MSCs能分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：并促進(jìn)受損腦組織與其相互作用分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等，這對(duì)損傷局部微環(huán)境的改善起著重要作用。

（4）阻止和減少組織損傷處瘢痕的形成：間充質(zhì)干細(xì)胞通過減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，以此減輕腦損傷處瘢痕的形成。

（5）激活作用：遷移到受損腦組織區(qū)的MSCs可通過激活處于休眠狀態(tài)的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞從而對(duì)受損區(qū)神經(jīng)元發(fā)揮修復(fù)作用。

（6）橋接作用：移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可為創(chuàng)傷性腦損傷宿主的軸突再生提供一個(gè)連接通道，讓再生的神經(jīng)軸突順利通過損傷處，為腦損傷處兩側(cè)殘端重新建立神經(jīng)突觸聯(lián)系創(chuàng)造了條件。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床前研究

將間充質(zhì)干細(xì)胞直接注入受傷的大腦或IV或IA遞送可減輕TBI引起的動(dòng)物運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知缺陷。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在創(chuàng)傷性腦損傷大鼠和小鼠中，用間充質(zhì)干細(xì)胞治療可刺激受傷的大腦產(chǎn)生有助于促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)的營(yíng)養(yǎng)因子。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法在調(diào)節(jié)炎癥方面具有更多優(yōu)勢(shì)。

Lin及其同事證明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植下調(diào)了創(chuàng)傷性腦損傷大鼠大腦中的促炎基因并上調(diào)了抗炎基因。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性體現(xiàn)在將TBI受體的小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎 (M1) 表型重編程為抗炎 (M2) 表型。

結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的基因修飾在創(chuàng)傷性腦損傷動(dòng)物模型中移植后可提高其治療效果。過表達(dá)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-21) 的基因工程間充質(zhì)干細(xì)胞，將IC注射到創(chuàng)傷性腦損傷小鼠大腦中可增強(qiáng)細(xì)胞歸巢至損傷部位并增加海馬神經(jīng)發(fā)生。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦損傷的臨床案例

迄今為止，存在相對(duì)少量的間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床試驗(yàn)。在創(chuàng)傷性腦損傷疾病的開顱手術(shù)中將自體BM-MSCs移植到受傷的大腦中沒有顯示出不良反應(yīng)。

同樣，97例創(chuàng)傷性腦損傷亞急性期患者腰椎穿刺自體BM-MSCs被證明是安全有效的。大40%的患者在間充質(zhì)干細(xì)胞移植后表現(xiàn)出神經(jīng)功能改善。在I期試驗(yàn)中，據(jù)報(bào)道自體BM-MSC遞送可減少成人和兒童創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)細(xì)胞丟失、神經(jīng)炎癥耗竭并改善臨床結(jié)果。

總之，實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果表明，在創(chuàng)傷性腦損傷接受者中移植間充質(zhì)干細(xì)胞通過刺激神經(jīng)發(fā)生、血管生成、新生神經(jīng)元的成熟及其神經(jīng)保護(hù)以及調(diào)節(jié)受傷大腦中的炎癥過程來增強(qiáng)神經(jīng)組織修復(fù)。它可以改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)并減少創(chuàng)傷性腦損傷疾病中的腦組織損傷。

目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究動(dòng)態(tài)

干細(xì)胞治療顱腦損傷已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家開展臨床試驗(yàn)。2016年，日本東京大學(xué)醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了干細(xì)胞治療外傷性腦損傷的臨床試驗(yàn)，通過直接向腦部注射間充質(zhì)干細(xì)胞幫助大腦恢復(fù)機(jī)能。

2018年，干細(xì)胞治療腦損傷的相關(guān)研究獲得了我國(guó)中央軍委后勤保障部立項(xiàng)并開發(fā)申報(bào)，此外，針對(duì)腦損傷的干細(xì)胞研究也是我國(guó)“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”試點(diǎn)專項(xiàng)的重要內(nèi)容之一。

隨著干細(xì)胞移植技術(shù)的迅猛發(fā)展，干細(xì)胞治療顱腦損傷取得了一系列的突破性成果。相信隨著科學(xué)研究與醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細(xì)胞療法可以將顱腦損傷的治療窗口延長(zhǎng)，為顱腦損傷的治療提供新型的解決方案。

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