什么是阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（老年癡呆）AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，導(dǎo)致記憶力減退和認(rèn)知障礙。

阿爾茨海默病中大腦的組織病理學(xué)圖片顯示淀粉樣蛋白β (Aβ) 斑塊的積累和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元丟失。還確定神經(jīng)炎癥在AD中起重要作用。Aβ的慢性積累會激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而加速神經(jīng)元丟失和認(rèn)知能力下降。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床前研究

在所有治療方法中，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療已準(zhǔn)備好應(yīng)用于AD的模式。已經(jīng)進(jìn)行了AD、IV、IC和腦室內(nèi) (INVE) 輸注MSC的動物模型的實(shí)驗(yàn)研究。

臨床前研究表明，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可改善AD接受者的認(rèn)知障礙。據(jù)報(bào)道，通過減少Aβ沉積來挽救記憶缺陷，從而在AD處理的動物模型中激發(fā)其清除。人類間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以通過增強(qiáng)AD小鼠模型中病理神經(jīng)元的自噬來降低Aβ的水平。

其他人報(bào)道了Aβ海馬體神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)通過增強(qiáng)細(xì)胞增殖和Nestin表達(dá)，隨后存在性別決定區(qū)Y-box2 (SOX2) 和NeuroD，用間充質(zhì)干細(xì)胞治療的小鼠或大鼠移植表明神經(jīng)元分化和新生成神經(jīng)元的長期存活減少。間充質(zhì)干細(xì)胞治療被證明伴隨著神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的上調(diào)，即腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、神經(jīng)生長因子 (NGF) 和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)在接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的AD疾病大腦中，可以保護(hù)神經(jīng)元和神經(jīng)元完整性。

在阿爾茨海默病大鼠模型中腦內(nèi)輸注MSCs可增加乙酰膽堿水平以及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶的表達(dá)，這是海馬神經(jīng)元功能改善的證據(jù)。阿爾茨海默病中的認(rèn)知障礙也與突觸喪失有關(guān)。

據(jù)透露，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以改變AD動物模型中的炎癥效應(yīng)。在間充質(zhì)干細(xì)胞受體中觀察到小鼠皮質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞活化顯著減少和促炎因子（即TNF-α、IL-6、巨噬細(xì)胞趨化蛋白 (MCP)-1）的表達(dá)減少。間充質(zhì)干細(xì)胞移植已被證明可以將激活的小膠質(zhì)細(xì)胞從產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型，這對AD具有抗炎作用并提高神經(jīng)元存活率。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床研究進(jìn)展

基于在Aβ治療的動物中使用間充質(zhì)干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，已經(jīng)注冊了許多針對AD患者的臨床試驗(yàn)。

2011年在韓國首爾進(jìn)行的第一個(gè)I期臨床試驗(yàn)中，9名輕度/中度AD誘發(fā)的癡呆患者接受了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的立體定向腦輸注 ( NCT01547689 )。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植管理阿爾茨海默病被證明是一種可行且耐受性良好的方法。隨后在韓國進(jìn)行的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植到AD患者海馬體的I/II期臨床試驗(yàn)也被報(bào)道是安全的。在18-24個(gè)月的隨訪期間，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（NCT01696591和NCT02054208)。

2015年，美國食品和藥物管理局 (FDA) 接受了美國 (US) 的第一個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的II期試驗(yàn)。這項(xiàng)多中心、安慰劑對照研究在加利福尼亞州開展，招募了40名阿爾茨海默氏癡呆患者，并應(yīng)用了使用美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 認(rèn)知量表評估活動 ( NCT02833792 )。

現(xiàn)在，類似的試驗(yàn)正在歐洲和亞洲的其他中心進(jìn)行；在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的AD患者的臨床狀態(tài)發(fā)現(xiàn)有明顯改善。

2018年3月初，根據(jù)日本再生醫(yī)學(xué)安全法案，日本福岡三一診所使用AstroStem治療AD的安全性和有效性獲得了日本九州認(rèn)證專業(yè)委員會的批準(zhǔn)，認(rèn)證結(jié)果同時(shí)遞交給了日本厚生勞動省九州分局，并于2018年4月11日正式獲批。2018年4月12日起，該診所開始使用AstroStem治療AD，目前已經(jīng)開始對3例韓國AD患者進(jìn)行首次細(xì)胞治療，方案仍是這些患者在2 h內(nèi)分別注射2億個(gè)細(xì)胞，未來他們將每2周接受1次治療，總共治療10次，目前試驗(yàn)尚在進(jìn)行之中。

除此之外，在ClinicalTrail上注冊的干細(xì)胞治療AD臨床研究還有20余項(xiàng)，其中3項(xiàng)由中國機(jī)構(gòu)注冊，分別是華南干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心（合作單位：中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）和中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院（合作單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院）及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，均使用的是異體臍帶MSCs，其余項(xiàng)目主要為美國和韓國機(jī)構(gòu)。具體信息見表1。

大量研究表明，AD患者使用不同的藥物進(jìn)行治療只能緩解癥狀，而不能治愈疾病。

最近，干細(xì)胞療法，主要是間充質(zhì)干細(xì)胞移植，為阿爾茨海默病的治療提供了新的潛力。

總結(jié)：基于臨床前研究，間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以減少Aβ沉積和異常蛋白質(zhì)降解，上調(diào)乙酰膽堿水平并增加神經(jīng)元存活，從而改善阿爾茨海默病動物模型的空間學(xué)習(xí)記憶。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可增強(qiáng)海馬神經(jīng)發(fā)生并穩(wěn)定AD嚙齒動物的突觸。重要的是間充質(zhì)干細(xì)胞輸注通過調(diào)節(jié)阿爾茨海默病大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活來調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。

在實(shí)驗(yàn)研究中觀察到的阿爾茨海默病癥狀的改善為阿爾茨海默病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞治療保持了良好的前景。在阿爾茨海默病患者中進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞立體定向腦輸注的單一試驗(yàn)證明是可行和安全的，沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥。

干細(xì)胞治療阿爾茲海默癥十分具有前景?；陂g充質(zhì)干細(xì)胞的治療研究結(jié)果最為一致，目前絕大多數(shù)人體臨床試驗(yàn)采用的都是間充質(zhì)干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞對神經(jīng)旁分泌的影響可能有潛在的巨大治療價(jià)值。

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