間充質干細胞與肌萎縮側索硬化癥

肌萎縮側索硬化癥（漸凍癥）ALS是一種病因不明的疾病，通常在癥狀發(fā)作后三到五年內散發(fā)并迅速致命。在肌萎縮側索硬化癥期間，大腦和脊髓中上下運動神經元的進行性退化會導致肌肉無力和呼吸衰竭。

間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床前研究

間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的作用機制：在肌萎縮側索硬化癥的實驗模型中，間充質干細胞治療被證明可以減輕疾病癥狀。在間充質干細胞移植后的肌萎縮側索硬化癥疾病中觀察到神經保護、刺激神經組織再生和延長壽命。移植的間充質干細胞可能作為旁觀者細胞分泌神經營養(yǎng)因子，這些神經營養(yǎng)因子通過腦脊液 (CSF) 從運動皮層分布到脊髓。間充質干細胞給藥在肌萎縮側索硬化癥中的積極作用很可能與移植的間充質干細胞分泌的因子如 NGF、BDNF、胰島素樣生長因子 (IGF)-1 和VEGF的神經保護作用有關。

Nakanishi等人證明輸注同時表達GDNF、IGF-1和HGF的修飾間充質干細胞可顯著改善供體細胞的神經營養(yǎng)作用并延遲ALS小鼠模型的癥狀發(fā)作。

間充質干細胞的鞘內輸注抵消了與肌萎縮側索硬化癥相關的神經退行性變化的發(fā)展。不同研究的結果表明，在肌萎縮側索硬化癥模型中，間充質干細胞受體的運動功能得到改善，并通過保護改變的神經周圍巢結構來減少運動神經元退化。

最近，Kook等人觀察到肌內移植到肌萎縮側索硬化癥小鼠模型中的MSCs的積極作用。將人臍帶血MSC重復注射到超氧化物歧化酶1 (SOD1) G93A小鼠的腓腸肌中，可改善肌肉萎縮和骨骼肌神經肌肉退化率，從而提高細胞移植受體的運動功能并延長壽命。

實驗研究表明，移植到ALS中的MSCs還具有抗炎功能，可減少星形膠質細胞增生和小膠質細胞增生，并降低CSF中外周促炎細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6的水平。

間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床案例

在接受間充質干細胞治療的肌萎縮側索硬化癥患者中進行的臨床研究表明，與實驗動物一樣，患者的疾病進展有所減緩。I/II期臨床試驗表明，鞘內注射骨髓或脂肪組織來源的MSCs是安全且耐受性良好的。

在一些研究中，間充質干細胞治療的患者顯示ALS疾病進展略有下降。對接受MSCs治療的ALS患者的尸檢評估表明，與其他脊柱部位相比，在施用細胞的脊髓區(qū)域的高度處保留了更多的運動神經元。在移植后肌萎縮側索硬化癥接受者中觀察到的臨床改善也可能與MSCs的免疫調節(jié)作用有關。

2019年，波士頓麻省總醫(yī)院神經臨床研究所在48名肌萎縮側索硬化癥患者中進行了II期隨機對照臨床試驗，這些患者采用自體轉基因MSCs過表達的神經營養(yǎng)因子 (NTF) 通過肌肉注射和IT注射進行治療。在從肌萎縮側索硬化癥治療患者收集的神經脊髓液中的生物標志物評估中觀察到對MSC/NTF注射的陽性反應。促炎標志物的減少，即基質細胞衍生因子1 (SDF-1) 和 MCP-1，以及神經營養(yǎng)生物標志物的增加，即白血病抑制因子 (LIF)、HGF、VEGF、微小RNA (miR)-在接受MSC/NTF治療的肌萎縮側索硬化癥患者的CSF中觀察到132p和miR-146。

結論：MSC-NTF細胞的單劑量移植是安全的，并顯示出早期有希望的療效跡象。這為肌萎縮側索硬化癥鞘內自體MSC-NTF細胞移植的多劑量隨機臨床試驗確立了明確的前進道路。

2017年，加州再生醫(yī)學研究所在261名ALS患者參加隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗已經完成。該研究旨在評估每兩個月對肌萎縮側索硬化癥患者進行一次 IT的三種MSC/NTF輸注的安全性和有效性。將在接受MSC/NTF移植的肌萎縮側索硬化癥受者的血液和CSF中評估神經病學患者評分和生物標志物評估（NCT03280056)。直到2020年才完成。

2020年，波蘭奧爾什丁瓦爾米亞馬祖里大學神經外科研究所運用沃頓氏膠質干細胞 (WJ-MSCs) 治療的67名ALS患者。所有患者均接受了沃頓膠 (WJ)-MSC的3次IT輸注。在整個研究人群中，31%的患者觀察到疾病進展減緩。對WJ-MSC治療的早期反應預測了ALS患者的結果并延長了生存期。這個醫(yī)學實驗的結果令人鼓舞；作者表示，在未來的時間里，研究藥物對ALS患者的間充質干細胞治療的附加作用是值得的。

目前經FDA批準用于肌萎縮側索硬化癥治療的藥物僅證明功能損傷略有減少，疾病障礙中的生存獲益適度。在過去幾年中，基于臨床前研究的積極結果，MSC療法被提議用于肌萎縮側索硬化癥治療。

值得一提的是，截止2022年11，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床研究項目有46項。

其中中國在進行干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的醫(yī)院有兩家：分別為中國武警總醫(yī)院、中國醫(yī)科大學北港醫(yī)院。

目前，漸凍癥的臨床調節(jié)仍然十分有限，而干細胞正給人以新的力量來對抗?jié)u凍癥。偉大的科學家霍金曾在干細胞展望紀錄片中表示，“醫(yī)學界的新時代已經近在眼前，新時代里，人體任何疾病都可醫(yī)治，全靠我們體內那些擁有異能的細胞，它們叫干細胞?！备杉毎煼ㄓ型蔀闈u凍癥的克星，提高患者生存率和生存質量，我們翹首以盼！

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