簡要：慢性腎臟?。–KD）對公眾健康有重大影響，它可能會發(fā)展為終末期腎臟?。‥SRD）并消耗大量醫(yī)療資源。目前慢性腎病的治療存在諸多缺陷，急需更有效的慢性腎病治療手段。臨床研究發(fā)現間充質干細胞：慢性腎臟病的新治療工具。

廣泛的臨床前和臨床數據表明，使用間充質干細胞的細胞療法可以調節(jié)免疫、抑制炎癥因子并改善CKD的腎功能，表明間充質干細胞有可能成為慢性腎病的一種新的有效治療工具。在這篇綜述中，我們將描述不同種類的間充質干細胞和間充質干細胞產品在實驗模型和臨床試驗中用于治療慢性腎病，潛在的信號通路，治療效果。

2022年10月，中國汕頭市汕頭大學在《Frontiers in?Cell and Developmental Biology》期刊文獻中發(fā)布了一篇關于間充質干細胞治療慢性腎病的文獻綜述，綜述包括不同種類的間充質干細胞和間充質干細胞產物，如間充質干細胞的細胞外囊泡（MSCs-EVs）在臨床前和臨床研究中治療CKD的作用和可能的機制，以及臨床應用的前景和挑戰(zhàn)。

介紹

慢性腎臟?。–KD）是指任何原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙3個月或3個月以上。CKD 可能導致許多并發(fā)癥，如高鉀血癥、代謝性酸中毒、高血壓、貧血和性功能障礙。CKD的并發(fā)癥對患者的生活質量有重大影響，并可能增加死亡風險。根據全球負擔評估報告，近年來死于CKD的人數有所增加。隨著糖尿病、高血壓等CKD主要危險因素的發(fā)病率急劇上升，導致CKD患病率上升，CKD患病率呈上升趨勢。因此，CKD 一直對醫(yī)療資源造成壓力，成為全球死亡率的一個重要原因。

慢性腎病的常見原因：包括糖尿病 (DM) 控制不佳、高血壓、腎小球疾病、腎小球腎炎和常染色體顯性多囊腎病。

目前生活方式改變和其他治療用于減緩CKD的進展。然而，新療法是有限的。當無法阻止CKD進展時，它將演變成終末期腎病 (ESRD)。與CKD患者相比，ESRD患者患血管疾病、認知障礙和抑郁癥的頻率明顯更高。目前ESRD的治療方法是透析和腎移植，消耗了大量的醫(yī)療資源。此外，透析可能導致生活質量下降，腎移植可能帶來嚴重并發(fā)癥的風險。因此，需要針對CKD的新療法。

慢性腎病的病程進展：CKD的標志是腎纖維化。腎纖維化包括腎小球硬化和腎小管間質纖維化，可分為細胞損傷、纖維化信號激活、纖維化執(zhí)行和破壞四個階段。內皮損傷和功能障礙、系膜細胞增殖、足細胞破壞和腎小管萎縮是導致 CKD 進展的重要因素。

在之前的許多研究中，已發(fā)現間充質干細胞 (MSCs) 用于治療心肌病、多發(fā)性骨髓瘤和DM。據報道，它還可以有效治療纖維化疾病，如肝纖維化、肺纖維化以及心肌纖維化。MSCs 是腎臟修復治療的有吸引力的候選者，因為它們可以促進恢復并預防腎衰竭。

治療慢性腎病的間充質干細胞有哪些？

治療慢性腎病的間充質干細胞包括骨髓間充質干細胞（BMMSCs）、脂肪來源的MSCs（ADMSCs）、臍帶血間充質干細胞（UCMSCs）、人胎盤來源的MSCs（PDMSCs）、沃頓膠質來源的MSCs（WJMSCs）、牙髓間充質干細胞(DMSCs) 等。

慢性腎病最常用的細胞類型是BMMSC。BMMSCs低表達MHCI和MHCII，因此可以避免同種異體T細胞的攻擊。研究表明，BMSCs可以分化為腎小球系膜細胞。

在各種來源中，源自脂肪組織的ADMSCs已成為有前途的候選者。ADMSCs具有優(yōu)勢的有，包括來源廣泛、易于獲取、損傷最小、增殖迅速、易于純化以及不存在倫理問題。脂肪組織是MSC的極好來源，但 ADMSC在恢復腎功能方面不如BMMSC有效。

UCMSCs還提供了MSCs的替代來源。UCMSC可以將醫(yī)療廢物轉化為具有臨床應用價值的產品。同種異體移植中的免疫排斥不太可能發(fā)生，因為UCMSC的免疫原性低于其他來源的MSC。此外，UCMSC比 BMMSC或ADMSC增殖更快。此外，盡管經過多次傳代，UCMSC仍未顯示衰老跡象，這表明它們可以大量生產而不會失去效力。

與受供體年齡影響的MSC和BMMSC相比，胎盤是細胞治療的極好來源。此外，PDMSCs可以在分娩和胎盤從子宮中取出后收集、培養(yǎng)和評估。PDMSCs可以提供多種來源，具有低免疫原性，并且沒有倫理問題，使它們成為有前途的細胞治療來源。因此，PDMSCs的增殖潛力大于BMMSCs。

總之，BMMSC是最常用于CKD的細胞類型，但是，BMMSC難以快速有效地純化。因此，ADMSC、UCMSC和PDMSC已成為有前途的選擇。

本綜述包括不同種類的間充質干細胞和間充質干細胞產物，如間充質干細胞的細胞外囊泡（MSCs-EVs）在臨床前和臨床研究中治療CKD的作用和可能的機制，以及臨床應用的前景。

間充質干細胞治療慢性腎病的機制

1.分化作用：由于歸巢效應，干細胞會自動轉移到腎臟病灶，分化成腎固有細胞，腎實質細胞，腎小球上皮細胞等。從而修復受損腎臟，重建腎臟血液循環(huán)，改善腎臟功能。

2.旁分泌作用：釋放的某種活性因子還會刺激腎細胞分泌促紅素，而促紅素可以促使紅細胞的生成，這樣就緩解了機體貧血的狀況。

3.免疫調節(jié)作用：干細胞具有免疫調節(jié)的功能，可有效減輕腎小球腎炎癥狀，來實現對腎臟的改善作用。

間充質干細胞治療慢性腎病的臨床應用研究

間充質干細胞治療糖尿病腎病

糖尿病影響著全世界數百萬人。糖尿病中的高血糖會影響幾個主要器官。糖尿病腎病是1型和2型糖尿病患者最嚴重的微血管后果之一。此外，糖尿病腎病仍在快速發(fā)展，是終末期腎病的主要原因。

目前，DN的治療方法是阻斷腎素-血管緊張素系統并控制血糖、血脂和血壓。腎臟替代療法是進展為ESRD 的DN患者的有效治療選擇，但它與重大的醫(yī)療和社會經濟負擔相關。因此，迫切需要再生方法。

許多臨床前試驗表明，基于間充質干細胞治療糖尿病腎病可以減緩糖尿病腎病的進展。然而，間充質干細胞治療糖尿病腎病的研究仍局限于臨床前模型，可用的人類數據非常少。

目前只完成了一項臨床試驗。在這項已完成的試驗中，將兩劑同種異體BMMSC給予30名DN患者。在該研究中，使用該藥物沒有發(fā)生急性不良事件，也沒有患者產生持久的供體特異性抗HLA抗體。BMMSCs輸注對DN患者可能是安全的。此外，MSCs治療組在第12周表現出更穩(wěn)定或改善的eGFR（估計腎小球濾過率），這可能為MSCs在這種疾病中的作用提供線索。

表2：間充質干細胞在慢性腎病中的臨床數據總結。

間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究

系統性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性炎癥性疾病，涉及多器官損害，包括腎臟。LN是SLE發(fā)病率和總死亡率的主要原因。目前，間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的療效存在爭議。

一項隨機對照試驗研究表明，輸注間充質干細胞后IV型LN的臨床癥狀和血清學標志物得到改善，無顯著差異。然而，在一項涉及81名嚴重和藥物難治性SLE患者的臨床試驗中，間充質干細胞治療是安全的，并導致SLE患者的長期臨床緩解。此外，在1、2、3、4和5年后的隨訪中，間充質干細胞治療后24小時蛋白尿顯著減少。

在另一項臨床研究中，對難治性SLE患者進行單次同種異體BMMSC注射。盡管有兩名患者蛋白尿復發(fā)，但其余11名患者的蛋白尿明顯減少，血清學標志物也有所改善。

BMMSCs誘導的循環(huán)CD4+Foxp3+Tregs水平升高可能有助于這些積極的發(fā)現。然而，確切的機制尚不清楚。同種異體UCMSCs可能通過上調致耐受性CD1c+樹突狀細胞、抑制T細胞增殖和分化來抑制SLE患者的炎癥。盡管在體內MSCs在LN治療中的治療效果的證據，其潛在機制仍不清楚。因此，未來的進展可以探索MSCs在LN患者中行為的具體機制（圖1和表 2）。

間充質干細胞可以幫助治療腎纖維化的四個階段：細胞損傷、纖維化信號的激活、纖維化執(zhí)行和纖維化組織的破壞。

間充質干細胞治療慢性非蛋白尿性腎病的臨床應用

ADPKD是慢性非蛋白尿性腎病，是CKD最常見的遺傳原因。

目前ADPKD的管理包括控制血壓、限制飲食中的鈉含量和增加液體攝入量。

ADPKD的潛在治療方法包括托伐普坦、奧曲肽、囊性纖維化跨膜電導調節(jié)蛋白 (CFTR) 抑制劑、吡格列酮、依那西普和雷公藤甲素。

自體BMMSCs的安全性評估已在6名ADPKD患者參與的1期臨床試驗中進行。該報告表明，在12個月的隨訪期間，單細胞輸注MSC后未觀察到與細胞相關的不良事件。該試驗表明，患者的平均血清肌酐 (SCr) 水平在MSCs輸注前逐漸從2±0.3mg/dl增加到2.5±0.4mg/dl，并在BMMSCs治療12個月后保持穩(wěn)定在2.5±0.6 mg/dl。然而，BMMSCs輸注并沒有顯著影響eGFR或腎臟長度，這是腎臟生長的一個指標。這些不顯著的發(fā)現可能與患者數量少、隨訪時間短、單細胞輸注或來自ADPKD患者的常染色體MSCs未被探索的可能功能障礙有關。MSCs治療ADPKD的研究還相對較少。預計會有更多的研究來驗證MSCs的治療效果（表2）。

討論

多項研究提出，間充質干細胞可通過調節(jié)免疫、抑制炎癥因子、改善腎功能來減緩慢性腎病的發(fā)生和進展。MSC可通過降低IL-6、IL-1β、TNF-α、TGF-β、PAI-1、ICAM-1、α-SMA、膠原蛋白I、膠原蛋白IV、FN、半胱天冬酶3的水平來減少腎小管EMT和腎纖維化、PCNA、管狀CCL-2、CCL-5、MMP3、MMP-9、TIMP1、FasL、α-1-抗胰蛋白酶、磷酸化Smad2、Smad3、NF-κB表達和p38MAPK信號。然而，在此過程中，FGF、HGF、VEGF、HGF、VEGF、Flk-1、Flt-1 和E-cadherin的水平增加。

基于許多實驗證據和臨床試驗，已經證明使用間充質干細胞進行慢性腎病治療是可行和安全的。

相信未來在更多、更大規(guī)模的臨床試驗后，干細胞治療慢性腎病的技術會日益成熟，讓更多的患者受益。

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