導(dǎo)語(yǔ)：基于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）的再生醫(yī)學(xué)為腎病的治療帶來(lái)了全新的可能。iPS細(xì)胞具備無(wú)限的增殖潛能和向人體任何細(xì)胞分化的潛能，通過(guò)定向分化技術(shù)，干細(xì)胞具有分化為腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的能力，可以直接替換受損的腎臟細(xì)胞，從而修復(fù)腎臟的結(jié)構(gòu)和功能，用于腎病的細(xì)胞替代治療。
腎臟是人體的重要器官，負(fù)責(zé)清除血液中的廢物和多余水分，維持電解質(zhì)和酸堿平衡。腎病是一種慢性疾病，包括多種類型，如慢性腎炎、糖尿病腎病、自身免疫性腎病等。隨著疾病進(jìn)展，腎功能可能逐漸喪失，最終導(dǎo)致腎衰竭。傳統(tǒng)治療方法可能無(wú)法完全恢復(fù)腎功能或存在局限性。近年來(lái)，干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為腎病患者帶來(lái)了新的希望。
本文旨在綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療腎病的臨床研究進(jìn)展，為腎病患者臨床治療提供參考。
什么是腎病：腎病，也稱為腎臟疾病，是指影響腎臟結(jié)構(gòu)或功能的任何疾病。腎臟是人體中至關(guān)重要的器官，主要負(fù)責(zé)血液的過(guò)濾，維持體內(nèi)水分、電解質(zhì)和酸堿平衡，以及產(chǎn)生激素，如紅細(xì)胞生成素和活性維生素D。當(dāng)腎臟遭受疾病或損傷時(shí)，其功能會(huì)受到影響，導(dǎo)致體內(nèi)代謝廢物和多余水分不能有效排出，可能會(huì)引發(fā)一系列癥狀和并發(fā)癥。
中國(guó)腎病患者現(xiàn)狀：根據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查，中國(guó)成年人群中慢性腎病（CKD）患者約有1.5億，患病率達(dá)到10.8%。這意味著每10個(gè)成年人中就有大約1人患有慢性腎病。值得注意的是，盡管整體慢性腎病患者數(shù)量龐大，但近九成的患者并不自知患病。
目前，腎病的治療方法包括藥物治療、控制飲食、血液透析或腎移植以及新興的干細(xì)胞療法。遺憾的是，這些方法并非對(duì)每個(gè)患者都有效，更重要的是：
免疫抑制劑雖然可以有效控制免疫反應(yīng)，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、腎毒性和其他潛在的副作用。即使在短期內(nèi)取得了治療效果，許多腎病患者在停止或減少藥物治療后可能會(huì)面臨疾病復(fù)發(fā)的問(wèn)題。至于腎移植因?yàn)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#005386" class="has-inline-color">捐獻(xiàn)者稀缺、手術(shù)并發(fā)癥、免疫抑制和排斥以及高昂的醫(yī)療費(fèi)用限制了腎移植的普及和臨床應(yīng)用。
近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療腎臟疾病作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為腎病患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤(pán)點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療腎病患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)，為患者提供更多的選擇。
干細(xì)胞治療腎病的原理和機(jī)制
干細(xì)胞治療腎病的機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括干細(xì)胞的遷移和歸巢、分化為腎臟細(xì)胞、旁分泌作用、免疫調(diào)節(jié)以及刺激內(nèi)源性干細(xì)胞的再生等。
- 遷移和歸巢：干細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)遷移到腎臟病灶，并通過(guò)特定的信號(hào)歸巢到受損的腎臟組織，如腎小球、間隙組織、小管周毛細(xì)血管及腎小管等區(qū)域。?
- 分化為腎臟細(xì)胞：干細(xì)胞具有分化為腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的能力，可以直接替換受損的腎臟細(xì)胞，從而修復(fù)腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。?
- 旁分泌作用：干細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子，這些因子具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、血管再生和化學(xué)趨化等作用，有助于改善腎臟微環(huán)境，促進(jìn)組織修復(fù)。?
- 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平，減少炎癥反應(yīng)，幫助逐步修復(fù)腎臟。?
- 刺激內(nèi)源性干細(xì)胞再生：干細(xì)胞還能刺激腎臟內(nèi)源性干/祖細(xì)胞的再生，促進(jìn)內(nèi)源性的修復(fù)過(guò)程。?
- 微泡傳遞：干細(xì)胞的微泡可以通過(guò)mRNA或miRNA轉(zhuǎn)移來(lái)激活受損腎小管細(xì)胞中仍存在的部分增殖潛能，進(jìn)一步促進(jìn)修復(fù)。?
這些機(jī)制共同作用，使得干細(xì)胞治療有望成為治療腎病的新方法，改善腎纖維化，提高腎功能，為患者提供更多的治療選擇。
我國(guó)開(kāi)展干細(xì)胞治療腎病臨床研究的醫(yī)院有哪些？
1. 急性腎損傷
2015年8月20日，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院牽頭在國(guó)際期刊《細(xì)胞與生物科學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來(lái)源的腎干細(xì)胞移植改善急性腎損傷”的研究成果。
背景：急性腎損傷 (AKI) 是一種嚴(yán)重疾病，發(fā)病率和死亡率都很高。促進(jìn)受損腎臟修復(fù)的方法已被廣泛研究。利用腎臟中的間充質(zhì)干細(xì)胞或腎祖細(xì)胞 (RPC) 進(jìn)行細(xì)胞療法似乎是治療AKI的有效策略。
方法：在本研究中，我們使用腎源性因子混合物與腎上皮細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基相結(jié)合，誘導(dǎo)iPSC分化為RPC。然后，我們建立了大鼠缺血再灌注損傷 (IR) 模型，并將iPSC衍生的RPC與水凝膠一起移植到受傷大鼠體內(nèi)。
結(jié)果：在用腎源性因子混合物刺激后，用腎上皮細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基培養(yǎng)iPSC向RPC分化的效率會(huì)增加。移植 iPSC衍生的RPC降低了指示腎損傷的生物標(biāo)志物的水平，并減輕了腎組織的壞死和凋亡，但導(dǎo)致腎小管形成、細(xì)胞增殖和親腎因子表達(dá)上調(diào)。
結(jié)論：結(jié)果表明，iPSC衍生的RPC可以通過(guò)上調(diào)腎小管形成、促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)受損腎臟的微環(huán)境來(lái)保護(hù)AKI大鼠免受腎功能損傷和嚴(yán)重的腎小管損傷。
2021年3月27日，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院在在行業(yè)期刊《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》上發(fā)表了一篇關(guān)于“干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展”的研究成果。
背景：目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有特異性治療急性腎損傷（AKI）的藥物，無(wú)法減輕已發(fā)生的腎臟損傷，無(wú)法促進(jìn)損傷細(xì)胞正常修復(fù)，或抑制病理性修復(fù)。因此，研究AKI新的治療方法，對(duì)降低患者死亡率，改善腎臟預(yù)后至關(guān)重要。
方法：Ⅰ期加Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究總共招募了172例急性腎損傷患者。
結(jié)果與結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞質(zhì)量控制以及輸注的時(shí)機(jī)、方式、劑量、次數(shù)等都對(duì)干細(xì)胞的臨床療效有影響。間充質(zhì)細(xì)胞外囊泡mRNA、miRNA及蛋白質(zhì)均可能介導(dǎo)MSC的腎保護(hù)作用。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全、患者耐受性良好。
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2.慢性腎病
2016年10月15日，懷化第一人民醫(yī)院在行業(yè)期刊《當(dāng)代醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于“自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性移植物腎病的安全性與可行性”的研究成果。
目的：分析自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性移植物腎病的安全性與可行性。
方法：選取26例慢性移植物腎病患者,患者均自愿接受自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療。
結(jié)果：治療后1、4、8周時(shí)患者Scr、BUN、24h尿蛋白明顯下降,Ccr明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后12周時(shí)Scr、BUN、Ccr、24h尿蛋白與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)論：采用自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性移植物腎病可獲得腎功能的改善。
2022年4月12日，臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)雙和醫(yī)院在期刊《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于“同種異體脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞ELIXCYTE? 在慢性腎病中的應(yīng)用：一項(xiàng)評(píng)估安全性和臨床可行性的I期研究”的研究成果。
目的：該I期臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)估同種異體脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞 (ADSC) 在慢性腎病 (CKD) 患者中的安全性和耐受性。
方法：12名符合條件的慢性腎病患者，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) 為15–44 ml/min/1.73m2，接受一劑靜脈同種異體ADSC (ELIXCYTE??)，分為3組。
結(jié)果：第24周時(shí)12名受試者中有7名（58%）出現(xiàn)eGFR增加，到第48周時(shí)12名受試者中有6名（50%）出現(xiàn) eGFR增加。到第24周，所有基線eGFR≧30 ml/min/1.73m2的慢性腎病患者的eGFR增加超過(guò)20%，而基線 eGFR<30 ml/min/1.73m2組只有2名受試者出現(xiàn)此情況。
結(jié)論：I期試驗(yàn)表明，單劑量靜脈注射ELIXCYTE對(duì)中度至重度慢性腎病患者耐受性良好，其初步療效值得未來(lái)研究。
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3.狼瘡性腎炎
2014年8月14日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《Clinical Rheumatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于”異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對(duì)常規(guī)療法無(wú)效的狼瘡性腎炎患者“的研究成果。
背景：同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植 (MSCT) 已被證明在治療各種自身免疫性疾病方面具有臨床療效。
方法：于2007年至2010年進(jìn)行，共招募了81名中國(guó)活動(dòng)性和難治性狼瘡性腎炎患者。
結(jié)果：總共有60.5% (49/81) 的患者在12個(gè)月隨訪期間通過(guò)MSCT達(dá)到腎臟緩解。49名患者中有11名 (22.4 %) 在先前緩解后于12個(gè)月末出現(xiàn)腎臟發(fā)作。
結(jié)論：異基因MSCT導(dǎo)致活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者在12個(gè)月的隨訪中腎臟緩解，證實(shí)其可作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法。
2023年3月，浙江省嘉興市嘉善縣第一人民醫(yī)院在國(guó)際期刊《Clinical and Investigative Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于“間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析”的文章。
目的：本薈萃分析的目的是確定間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞 (MSC) 移植治療對(duì)狼瘡性腎炎 (LN) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 患者腎功能的療效。
方法：共納入12個(gè)研究，586例患者。
結(jié)果：MSC治療后12個(gè)月內(nèi)疾病活動(dòng)性指標(biāo)（包括SLEDAI和BILAG）顯著下降（P<0.05）。治療后腎功能和疾病控制的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率、肌酐、血尿素氮、補(bǔ)體C3、白蛋白和尿蛋白）也顯著改善。
結(jié)論：這是第一項(xiàng)針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎患者腎功能影響的薈萃分析，結(jié)果顯示狼瘡性腎炎具有良好的安全性，且在改善狼瘡性腎炎疾病活動(dòng)性和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能方面取得了令人鼓舞的效果。
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4.糖尿病腎病
2016年4月1日，第二軍醫(yī)大學(xué)福州總院牽頭在《中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)糖尿病腎病的臨床觀察”的研究成果。
目的：探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UCMSC)移植治療糖尿病腎病的臨床效果及安全性。
方法：選擇福州總醫(yī)院干細(xì)胞治療科收治的15例經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病的患者為實(shí)驗(yàn)組，腎內(nèi)科收治的15例單純采用口服纈沙坦，皮下注射胰島素治療糖尿病腎病的患者為對(duì)照組。
結(jié)果：對(duì)兩組患者治療前及治療后3個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)差值進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者舒張壓、尿素氮、血清肌酐、24 h尿白蛋白定量治療前后差值分別為
- [(14.6±3.68)mm Hg,(12.1±2.49)mm Hg,t=2.208,P=0.037]
- [(1.97±0.77)mmol/L,(1.04±0.32)mmol/L,t=4.261,P=0.000]
- [(57.6±14.08)μmol/L,(39.5±14.61)μmol/L,t=3.448,P=0.002]
- [(1.48±0.45)g/d,(0.74±0.35)g/d,t=5.017,P=0.000]
差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
結(jié)論：經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病安全有效，在改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效優(yōu)于單純控制血壓、血糖等常規(guī)方法治療糖尿病腎病。?
2021年8月11日，吉林大學(xué)第二醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce oxidative damage and apoptosis in diabetic nephropathy by activating Nrf2（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)激活Nrf2減少糖尿病腎病中的氧化損傷和細(xì)胞凋亡）的文章。
背景：本研究旨在調(diào)查人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUCMSCs) 是否可以通過(guò)激活 Nrf2 來(lái)誘導(dǎo)氧化損傷和細(xì)胞凋亡。
方法：采用了2型糖尿病大鼠模型和高糖高脂刺激的人腎小球系膜細(xì)胞 (hGMC) 模型。
結(jié)果：經(jīng)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，Nrf2表達(dá)增多，并發(fā)生核轉(zhuǎn)位。在hGMCs中特異性敲除Nrf2后，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)高糖高脂誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用降低。激活PI3K信號(hào)通路可能有助于利用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞改善DN。
結(jié)論：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞減輕了2型糖尿病中的腎臟氧化損傷和細(xì)胞凋亡，而 Nrf2激活是這種作用的重要機(jī)制之一。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯示出作為糖尿病腎病藥物靶點(diǎn)的潛力。
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5.其他腎臟疾病
除上述疾病外，干細(xì)胞治療在其他腎臟疾病中也顯示出潛力：
多囊腎?。?/strong>研究表明，MSC可以通過(guò)抑制囊腫生長(zhǎng)，減緩多囊腎病的進(jìn)展【1】。
腎移植：MSC治療可以減少移植后的排斥反應(yīng)，提高移植腎的存活率【2】。
腎小球腎炎：MSC治療可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，減輕腎小球炎癥反應(yīng)【3】。
干細(xì)胞治療腎病的臨床研究進(jìn)展
截止2024年9月28日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療腎病的臨床研究項(xiàng)目有179項(xiàng)。
其中在我國(guó)干細(xì)胞治療腎病臨床試驗(yàn)有19項(xiàng)，我國(guó)干細(xì)胞治療腎病的醫(yī)院有哪些，如下表所示。
| 18 | 未知 ? | 脂肪來(lái)源的干細(xì)胞用于中度至重度慢性腎臟病 | 中度至重度慢性腎臟病 | 藥物：ELIXCYTE | 中國(guó)臺(tái)北醫(yī)科大學(xué)雙和醫(yī)院 |
結(jié)論
干細(xì)胞療法為腎病的治療提供了新的方向，有望從根本上改善患者的病情，減少對(duì)傳統(tǒng)治療手段的依賴。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細(xì)胞治療將在腎病治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。
本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療腎病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:
- 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。
- 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
- 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
- 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。
因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。
相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療腎病的新聞資訊！
【1】梁偉,胡繼佳,丁國(guó)華.干細(xì)胞及其在腎臟疾病中作用的研究進(jìn)展[J].臨床腎臟病雜志,2021,21(04):342-346.
【2】Tan J, Wu W, Xu X, et al. Induction Therapy With Autologous Mesenchymal Stem Cells in Living-Related Kidney Transplants: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2012;307(11):1169–1177. doi:10.1001/jama.2012.316
【3】Li, Y., Yan, M., Yang, J. et al. Glutathione S-transferase Mu 2-transduced mesenchymal stem cells ameliorated anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis by inhibiting oxidation and inflammation. Stem Cell Res Ther 5, 19 (2014). https://doi.org/10.1186/scrt408
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