背景

中風是第二大最常見的死亡原因，也是導致成人長期殘疾的主要原因。細胞療法改善早期腦損傷，或可能會通過以下機制促進中風的后續(xù)恢復，這些機制包括通過分泌細胞因子、生長和其他損傷反應因子來調(diào)節(jié)炎癥、神經(jīng)可塑性和新血管形成。

先前的臨床研究已經(jīng)探索了干細胞在早期亞急性或慢性階段給藥的安全性和可行性。主要在中風后數(shù)天至數(shù)周的亞急性期，靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)注射骨髓或各種外周血衍生細胞，旨在通過全身作用調(diào)節(jié)早期繼發(fā)性腦損傷。這已在幾項小型可行性研究和兩項規(guī)模不足以可靠地確定療效的已完成隨機試驗中進行了探索。在慢性中風中，已經(jīng)探索了各種類型的同種異體細胞的腦內(nèi)遞送。

人類神經(jīng)干細胞系CTX0E03可改變局部炎癥反應，并在動物模型中促進中風后宿主細胞神經(jīng)發(fā)生和肢體缺血后宿主細胞血管生成。CTX0E03細胞在大鼠大腦中動脈閉塞后4周注射，顯示出劑量依賴性和植入部位行為結(jié)果依賴性改善以及宿主紋狀體血管生成和神經(jīng)發(fā)生增加的組織學證據(jù)。臨床前觀察表明，植入的 CTX0E03細胞可增強體內(nèi)組織修復。

臨床研究證明：神經(jīng)干細胞移植治療中風患者后運動功能恢復

在一項I期安全性試驗中，11名在缺血性卒中后出現(xiàn)穩(wěn)定、中度至重度功能性神經(jīng)功能障礙的患者接受了 CTX0E03細胞腦內(nèi)植入，平均耗時30個月，劑量高達2000萬個細胞。在植入后長達24個月內(nèi)未觀察到與細胞相關的安全問題，并且在一些患者中觀察到適度的神經(jīng)和功能改善。植入后長達8年的持續(xù)隨訪未發(fā)現(xiàn)與細胞相關的安全問題。

我們進行了當前的CTX0E03細胞植入研究，以探索在中風恢復的早期階段對手臂運動功能的影響，獲得進一步的安全數(shù)據(jù)并評估多中心招募的實用性。

方法

我們進行了一項開放標簽、單臂、多中心研究，以研究在2至13個月前發(fā)生的幕上缺血性卒中同側(cè)立體定向紋狀體內(nèi)注射2000萬個CTX0E03細胞后弱臂的運動反應。

患者于2014年7月至2016年8月期間入組并接受治療，并于2017年8月完成隨訪。在接受資格篩選的41名患者中，23名進行了細胞注射。一名患者在12個月的隨訪前死亡（第241天不明原因敗血癥），另外兩名患者未參加12個月的隨訪。所有23名患者均成功植入CTX0E03DP。

結(jié)果

23名患者在中風后的中位時間為7個月，在八家英國醫(yī)院接受了細胞植入。23名參與者中有1名在3個月時提高了預先指定的 ARAT子測試水平，3名參與者在6個月和12個月時有所改善。ARAT的改善僅見于那些在基線時有殘余上肢運動的患者。觀察到短暫的程序不良反應，但在長達12個月的隨訪中沒有發(fā)生與細胞相關的不良事件。兩例死亡與試驗程序無關。

主要結(jié)果：在3個月時，一名患者在ARAT項目2上表現(xiàn)出≥2分改善。三名患者在6個月和12個月時表現(xiàn)出反應：一名在6個月時表現(xiàn)出反應的患者在12個月時沒有達到反應，但在其他ARAT測試項目（5cm³和7.5cm³塊）。

次要結(jié)果：7/23名患者在最后一次觀察時總ARAT評分有所改善，個體改善范圍在1到54分之間。五名 (22%) 患者達到改善≥6分的反應標準。沒有參與者表現(xiàn)出統(tǒng)計分析計劃中定義的 NIHSS總分發(fā)生10分或更多分的變化，因此從中省略了這一點表2;?然而，只有四名參與者的基線NIHSS>10。在12個月時，8/20名參與者的Barthel指數(shù)變化≥9分，但無法在基線得分為95或100（上限）的6名受試者中進行評估。僅對10名參與者進行了Fugl-Meyer 運動評分，其中3名參與者改善了≥10分。在12個月時，7/20名參與者的mRS改善了≥1級（詳情見表2)。

討論

腦內(nèi)CTX0E03人神經(jīng)干細胞注射的第二項研究在幾個重要方面擴展了初始臨床數(shù)據(jù)。

首先，證實了多中心臨床研究的可行性。冷凍細胞產(chǎn)品的開發(fā)是一項重要的技術發(fā)展，因為第一次中風干細胞試驗 (PISCES-1) 試驗能夠?qū)崿F(xiàn)這一點。

其次，2000萬細胞劑量的額外安全性數(shù)據(jù)證實，在男性和女性參與者中，在長達1年的隨訪中幾乎沒有潛在的細胞相關不良事件，而且年齡范圍比之前研究的更廣泛。

第三，已經(jīng)確定了在中風后較早時間點進行招募的可行性。在之前的PISCES-1研究中，從中風到細胞植入的中位時間為30個月，而本研究為7.5個月。

最后，關于功能結(jié)果測量的探索性數(shù)據(jù)表明，預期功能有用的臨床改善發(fā)生率較低的人群中的反應率足以證明進一步的臨床研究是合理的，而且上肢功能測量的反應率可能很差中風后基線評估中完全沒有上肢運動的患者中位數(shù)為7.5個月。

總之，PISCES-2提供了額外的數(shù)據(jù)來支持神經(jīng)干細胞移植治療中風患者多中心臨床試驗。在基線時具有殘余上肢運動功能的患者中觀察到手臂運動的功能相關改善。有必要在隨機對照臨床試驗中進行進一步的臨床研究。

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