腦癱 (CP) 是兒童殘疾的主要原因，是由于發(fā)育中的大腦受損所致。根據(jù)疾病控制中心 (CDC) 的數(shù)據(jù)，全世界CP的患病率在每1,000例活產(chǎn)嬰兒中有1.5例到超過4例。

干細(xì)胞療法有可能克服腦癱引起的神經(jīng)損傷。這是通過它們替換神經(jīng)系統(tǒng)受損細(xì)胞的能力實現(xiàn)的。與其他類型的干細(xì)胞相比，胚胎干細(xì)胞 (ESC) 的替代和轉(zhuǎn)化潛力更高。人類胚胎干細(xì)胞 (hESC) 是從早期植入前階段的人類受精卵中獲得的，是能夠在人體內(nèi)分化為任何細(xì)胞類型的自我更新細(xì)胞。這種能力導(dǎo)致它們廣泛用于治療多種神經(jīng)退行性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

胚胎干細(xì)胞在動物模型中顯示出良好的結(jié)果。Zhang等人發(fā)現(xiàn)大鼠模型在受傷后24小時發(fā)生了有利的植入后組織學(xué)變化，包括移植細(xì)胞的存活、遷移以及這些細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞類型的分化。

• Ma等人表明，胚胎來源的干細(xì)胞具有遷移至損傷部位的能力，并在損傷后八個月完全提高學(xué)習(xí)能力和記憶力。
• Daadi等人證明?干細(xì)胞移植1個月后，動物模型中CP導(dǎo)致的運動缺陷顯著改善( p<0.05) 。
• 廖等表明在動物模型中移植臍帶血干細(xì)胞顯示患有CP的新生兒缺氧缺血性腦病有所改善。這種改善是由抗炎作用、神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放和內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生的刺激引起的。

然而，關(guān)于在腦癱患者中使用人類胚胎干細(xì)胞的數(shù)據(jù)很少。本研究使用粗大運動功能分類系統(tǒng) – 擴展和修訂 (GMFCS-E&R) 評估了人類胚胎干細(xì)胞治療腦癱患者的療效，患者年齡不超過18歲。人類胚胎干細(xì)胞治療腦癱患者中的安全性根據(jù)治療過程中任何時間記錄的不良事件 (AE) 進行評估。

材料和方法

該分析包括有CP診斷記錄的患者（30天至18歲）。該研究由間隔期分開的四個治療期（T1、T2、T3、T4）組成。人類胚胎干細(xì)胞治療的功效是根據(jù)擴展和修訂的粗大運動功能分類評分進行評估的。

結(jié)果

簡要結(jié)果：包括91名患者，所有腦癱患者都在T1期間接受了胚胎干細(xì)胞治療，66名患者返回T2，38名患者返回T3，15名患者返回T4。

總體而言，30.2%的患者在研究期間達到GMFCS-E&R評分1，在每個治療階段結(jié)束時有不同數(shù)量的患者達到GMFCS評分1（T1：6[6.6%]；T2：7[10.6%]；T3：11[28.9%]；和T4：5[33.3%]）。2歲 (n=10)、2-4歲 (n=10)、4-6歲 (n=9) 和6-12歲 (n=8) 年齡組的所有患者，除了12-18歲年齡組的患者在T1結(jié)束時從 GMFCS-E&R評分5轉(zhuǎn)變?yōu)檩^低評分。大多數(shù)患者在T2結(jié)束時從較高評分轉(zhuǎn)變?yōu)镚MFCS-E&R評分2（n = 34）。11名患者在T3結(jié)束時達到GMFCS-E&R評分1。沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件。

結(jié)論

在臨床研究中使用人類胚胎干細(xì)胞治療腦癱患者是有效且安全的。人類胚胎干細(xì)胞治療已證明GMFCS-E&R量表有顯著改善。

詳細(xì)結(jié)果

研究患者

該研究共包括91名患者，所有患者均開始強化給藥。研究中包括的大多數(shù)患者是年齡在18歲以下的男性 (71.4%)。所有91名患者都包括在T1中。在91名患者中，66名患者返回T2，38名患者返回T3，15名患者返回T4。每個治療階段的患者數(shù)量如圖1所示。T1總治療天數(shù)為60天，T2為30天，T3為33天，T4為29天。

療效評價

通過在每個治療階段結(jié)束時評估GMFCS-E&R評分來評估胚胎干細(xì)胞治療腦癱的功效。在研究開始時接受胚胎干細(xì)胞治療的每位腦癱患者都顯示，在基線和T4結(jié)束之間，GMFCS-E&R評分發(fā)生了更好的變化。每個治療期結(jié)束時GMFCS-E&R評分的改善見表1個。

總體而言，在T1期接受胚胎干細(xì)胞治療的91名患者中，有6名患者處于GMFCS-E&R在T1結(jié)束時得分為1。42名患者在T1開始時的GMFCS-E&R評分為5；其中41名患者在T1結(jié)束時轉(zhuǎn)為較低評分。

• 到T1結(jié)束時，37名過渡到GMFCS-E&R評分3到GMFCS-E&R評分2。 2歲（10名患者）、2-4歲（10名患者）、4-6歲（9 名患者）和6-12 歲（8名患者）年齡組中的所有患者患者）在T1結(jié)束時從GMFCS-E&R 評分5轉(zhuǎn)變?yōu)檩^低評分。

總體而言，66名患者在T2期間接受了胚胎干細(xì)胞治療，其中7名處于GMFCS-到T2結(jié)束時，E&R得分為1。在30名患有GMFCS的患者中T2開始時E&R評分為3，12名患者在T2結(jié)束時轉(zhuǎn)變?yōu)檩^低的GMFCS-E&R評分。到T2結(jié)束時，大多數(shù)患者轉(zhuǎn)變?yōu)镚MFCS-E&R評分2（34 名患者）（表1)。

在T3期接受胚胎干細(xì)胞治療的38名患者中，11名處于GMFCS-T3結(jié)束時E&R得分為1。大多數(shù)在GMFCS-E&R量表上得分為4的患者T3的開始；過渡到較低的分?jǐn)?shù)（表1)。

在最后一個治療階段T4，15名患者接受了胚胎干細(xì)胞治療，其中5名處于GMFCS-E&T4結(jié)束時R得分為1。在2歲以下年齡組中GMFCS-E&R得分為2的4名患者中有一名在T4結(jié)束時轉(zhuǎn)變?yōu)檩^低的GMFCS-E&R得分。6名患者中的三名在T4（表1)。

評估分?jǐn)?shù)的變化以評估胚胎干細(xì)胞治療的效果。≤2歲和12-18歲年齡組的所有患者在T1結(jié)束時均顯示得分至少提高了一個分?jǐn)?shù)。來自2-4歲 (92.9%)、4-6歲 (90.5%) 和6-12歲 (92.3%) 年齡組的較高比例的患者在T1結(jié)束時表現(xiàn)出評分改善（表2)。此外，到T4結(jié)束時，100%的女性患者 (26/26) 和92.3%的男性患者 (60/65) 的GMFCS-E&R評分至少提高了一個分?jǐn)?shù)。

除了GMFCS-E&R分?jǐn)?shù)外，我們還使用其他參數(shù)分析了患者的認(rèn)知技能。所有患者的認(rèn)知技能在T4結(jié)束時使用11個參數(shù)（解決問題、遵循命令、微笑、識別/意識、眼神接觸、攻擊性、言語、進食、如廁訓(xùn)練、日常生活技能和防御機制）進行評估。進行此評估是為了評估患者認(rèn)知和功能恢復(fù)的改善情況。

總體而言，69%的患者表現(xiàn)出認(rèn)知技能的改善（圖2)。與其他參數(shù)相比，使用內(nèi)部開發(fā)的評分系統(tǒng)記錄的參數(shù)改進，如微笑 (81.7%)、識別/意識 (80.3%)、攻擊性 (78.9%) 和服從命令 (74.5%) 更高。

我們能夠在治療前后對所有患者進行SPECT掃描?；颊叩腟PECT掃描顯示在接受hESC治療后灌注得到改善。我們一位患者的SPECT掃描報告如圖3A和B。

安全評價

研究期間沒有報告嚴(yán)重的AE。

討論

腦癱是一種影響兒童的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會導(dǎo)致心理健康和運動能力受損。據(jù)我們所知，這是第一項評估胚胎干細(xì)胞治療腦癱患者療效和安全性的研究。由于在無異源環(huán)境中很難收獲hESC細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞的使用過去在臨床上并不可行。然而; 我們使用獲得專利的內(nèi)部方法（專利號WO2007/141657A PCT/1B 2007，2007年12月13日發(fā)布）方法分離胚胎干細(xì)胞，以探索其治療腦癱的潛力。

所有患者都是在沒有從物理治療和其他傳統(tǒng)療法中受益后來到我們的機構(gòu)的。在我們的機構(gòu)，患者接受了 胚胎干細(xì)胞治療和物理治療。目前胚胎干細(xì)胞研究的結(jié)果是有希望的，并且在相當(dāng)多的評估患者中顯示出改善。

然而，與CP患者使用胚胎干細(xì)胞療法相關(guān)的研究很少。過去的研究已經(jīng)評估了在腦癱患者中使用臍帶干細(xì)胞的療效。

• 一名患有CP的2.5歲男孩接受臍帶干細(xì)胞移植，結(jié)果顯示在治療第4周時運動功能顯著改善，腦電圖正常，并且在治療第7周時視力喪失部分恢復(fù)。
• 另一項檢查干細(xì)胞對6歲腦癱患者療效的研究顯示，治療6個月內(nèi)運動功能顯著改善，認(rèn)知、言語和感覺也有所改善。
• Chen等人證明，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱3個月 ( p -0.011) 和6個月 ( p -0.001)后，CP患者的粗大運動功能測量評分和語言商數(shù)有所改善。

GMFCS-E&R分?jǐn)?shù)包括18歲以下的年齡段。根據(jù)此修訂后的量表，我們納入了年齡不超過18歲的患者，以通過GMFCS-E和R評分評估胚胎干細(xì)胞治療的療效。

結(jié)果表明，胚胎干細(xì)胞療法對腦癱患者是有益的?？傮w而言，到338天的T4結(jié)束時，30.2%的患者在GMFCS-E&R量表上得分達到1分。在胚胎干細(xì)胞治療T4結(jié)束時，共有86名患者 (94.5%) 的GMFCS-E&R評分有所改善。GMFCS-E&R量表不考慮認(rèn)知改善作為參數(shù)；然而，認(rèn)知是腦癱患者的一個重要問題。在本研究中，我們評估了接受胚胎干細(xì)胞治療的患者認(rèn)知技能的改善情況。總體而言，參與研究的 69% 患者的認(rèn)知能力也顯示出顯著改善。其中，微笑 (81.7%) 和識別/意識 (80.3%) 等參數(shù)的改善最大。

結(jié)論

使用人類胚胎干細(xì)胞治療腦癱患者是有效且安全的。人類胚胎干細(xì)胞治療已證明GMFCS-E&R量表有顯著改善，并且大多數(shù)患者在完成所有四個治療階段后轉(zhuǎn)變?yōu)楦玫姆謹(jǐn)?shù)。經(jīng)過人類胚胎干細(xì)胞治療腦癱患者的認(rèn)知技能有所改善。

參考資料：Shroff, G., Gupta, A. & Barthakur, J.K. Therapeutic potential of human embryonic stem cell transplantation in patients with cerebral palsy. J Transl Med 12, 318 (2014). https://doi.org/10.1186/s12967-014-0318-7

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