銀屑病被認(rèn)為是一種慢性、炎癥和免疫介導(dǎo)的全身性疾病，累及皮膚和其他器官，至少包括心血管和關(guān)節(jié)系統(tǒng)以及胃腸系統(tǒng)，受累程度因患者而異。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是多能非造血性基質(zhì)細(xì)胞，存在于不同的身體組織中，例如骨髓、脂肪組織、骨膜、沃頓氏膠質(zhì)、臍帶、血液、胎盤、羊水和皮膚。MSCs的生物學(xué)行為主要取決于它們與它們所在的微環(huán)境的相互作用，其質(zhì)量深深地影響了這些細(xì)胞的再生和免疫調(diào)節(jié)特性。多項研究證實了MSCs與炎癥微環(huán)境在銀屑病發(fā)病機制中的相互作用，將MSCs指定為驅(qū)動銀屑病發(fā)展的重要因素。

近日，意大利馬爾凱理工大學(xué)皮膚科在《國際分子雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞和銀屑?。合到y(tǒng)評價文章，該綜述旨在描述有關(guān)銀屑病特征性炎癥微環(huán)境如何影響間充質(zhì)干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及如何使用它們治療該疾病的最新證據(jù)。

方法：經(jīng)全文審查，發(fā)現(xiàn)69項臨床前試驗、對照臨床試驗、病例對照研究、橫斷面研究和病例系列研究符合條件并納入本研究。

結(jié)果與討論

MSC 與微環(huán)境之間的相互作用在銀屑病的許多發(fā)病機制和治療方面發(fā)揮著重要作用。增加對 MSC 與銀屑病微環(huán)境之間相互作用的了解是了解再生醫(yī)學(xué)在該領(lǐng)域未來定位的關(guān)鍵要求。

MSCs與銀屑病炎癥微環(huán)境的相互作用

微環(huán)境和MSC之間的相互作用非常復(fù)雜，并且基于不同的機制，例如可溶性因子的分泌、與其他細(xì)胞類型的串?dāng)_以及囊泡或非編碼RNA的釋放。已經(jīng)確定，源自銀屑病患者皮膚的MSCs (PsO-MSCs) 顯示出一種免疫調(diào)節(jié)特征，反映了銀屑病的Th1-Th17/Th2失衡以及編碼Th1和Th17細(xì)胞因子的基因的上調(diào)。

這種遺傳圖譜連同與角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用，導(dǎo)致該疾病的炎癥特征得以維持。

MSCs與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞 (PsO-KCs) 之間的關(guān)系

角質(zhì)形成細(xì)胞 (KCs) 在銀屑病的起始和維持階段都起著重要作用，因為作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，KCs對多種觸發(fā)因素有反應(yīng)。MSCs和KCs之間存在相互串?dāng)_：一方面，MSCs分泌的高水平促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo) KCs 增殖，可能是通過激活PI3K/AKT信號通路和分泌表皮生長等細(xì)胞因子因子 (EGF)并由于caspase-3表達(dá)水平的降低而抑制其細(xì)胞凋亡；還觀察到真皮PsO-MSC有助于減少細(xì)胞連接，從而改變KC分化并縮短表皮周轉(zhuǎn)時間。另一方面，與對照MSCs共培養(yǎng)的PsO-KCs上調(diào)c-Myc、GLUT1、SCF和EGF的表達(dá)，導(dǎo)致 MSCs 代謝增強和增殖增加，形成惡性循環(huán) (圖2)。

MSCs對銀屑病皮損血管化的影響

在真皮PsO-MSC中也發(fā)現(xiàn)了GLUT1和HK2的上調(diào)。PsO-MSC中的OCR（耗氧率）、ATP 相關(guān)呼吸、最大呼吸和儲備容量顯著高于對照-MSC-C/MSC。葡萄糖代謝的上調(diào)被認(rèn)為會促進(jìn)銀屑病中的過度增殖、炎癥和血管生成。血管增生在銀屑病皮損中很明顯。結(jié)果表明，與對照組相比，銀屑病皮膚中的血管數(shù)量顯著增加 。促血管生成介質(zhì)如VEGF、IGFBP-5、DEL-1和血管生成素-2在真皮PsO-MSC中的過度表達(dá)已得到鞏固（圖3)。

MSCs與免疫細(xì)胞的關(guān)系

新血管形成是PsO-MSC用來通過增強白細(xì)胞向皮膚部位的遷移來實現(xiàn)炎癥的一種方法。此外，PsO-MSCs 已被證明可誘導(dǎo)SFRP2的下調(diào)，從而增強 Wnt 信號通路的激活，從而控制增殖、分化和細(xì)胞遷移（圖4)。

相反，C-MSCs和PsO-MSCs之間的共培養(yǎng)表明，C-MSCs在T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡方面表現(xiàn)出比PsO-MSCs更強的抑制作用。

“健康的間充質(zhì)干細(xì)胞”對銀屑病微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用

銀屑病中健康的 MSCs (H-MSCs) 與炎癥微環(huán)境之間的相互作用會產(chǎn)生整體免疫調(diào)節(jié)作用。事實上，MSCs 具有免疫抑制能力已被廣泛接受。簡而言之，MSC 抑制活化 T 細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，抑制 B 細(xì)胞的增殖和免疫球蛋白產(chǎn)生，并抑制自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。

H-MSCs給藥對銀屑病的影響

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的成功已在人類模型中得到證實。

在人類中也進(jìn)行了使用H-MSCs治療牛皮癬的實驗。2016年，陳等人描述了兩例尋常型銀屑病患者通過輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 成功治療，緩解持續(xù)5年未復(fù)發(fā)。

此外，在同年，De Jesus報告了兩名患者多次失敗的案例，這些患者使用源自皮下脂肪組織的自體MSCs輸注有效治療了多種銀屑病療法。

最近，Wang等人治療了一名19歲男子，他有5年的嚴(yán)重斑塊狀銀屑病病史，通過輸注同種異體人牙齦 MSCs對多種局部和全身治療無效。5次輸注后完全消退，無不良反應(yīng)，他經(jīng)歷了3年的無病狀態(tài)。

免疫調(diào)節(jié)療法對PsO-MSC的影響

最后，銀屑病患者中MSCs的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性似乎在生物治療過程中得以恢復(fù)。

結(jié)論和未來展望

之前的幾項研究已經(jīng)證明MSCs參與銀屑病的發(fā)病機制?？傮w而言，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，從銀屑病患者身上獲得的 MSCs 與炎癥背景相互作用，進(jìn)而促炎并滋養(yǎng)皮膚炎癥。

然而，我們還遠(yuǎn)不能想到正在進(jìn)行的研究在臨床領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化意義，因為已發(fā)表的研究表明所使用的MSC類型和給藥方法存在很大差異，因此目前不可能定義臨床方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的另一個問題可能是培養(yǎng)過程中細(xì)胞突變的積累。Hyunjun Ahn 的小組提議使用微操作臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療銀屑病的方法，以限制致突變性。

MSCs 治療的療效和安全性因分離來源和給藥方法而異。從骨髓中分離 MSCs 需要一個專家團(tuán)隊，而從脂肪組織中分離 MSCs 更簡單，而且副作用可能更少。

另一個需要考慮的重要主題是要使用的MSC的自體或同種異體性質(zhì)：與自體MSC相比，同種異體的免疫調(diào)節(jié)更大的特性似乎是可以提高治療成功率的優(yōu)勢。

出于這個原因，同種異體細(xì)胞的冷凍保存可能成為未來幾年需要考慮的重要問題。

總而言之，對于銀屑病這種存在表皮干細(xì)胞異常的自身免疫性疾病來說，干細(xì)胞移植治療與傳統(tǒng)治療方法不同，是從發(fā)病的根本環(huán)節(jié)去治療，因此療效顯著。

參考資料：Diotallevi F, Di Vincenzo M, Martina E, Radi G, Lariccia V, Offidani A, Orciani M, Campanati A. Mesenchymal Stem Cells and Psoriasis: Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022 Dec 1;23(23):15080. doi: 10.3390/ijms232315080. PMID: 36499401; PMCID: PMC9740222.