特應(yīng)性皮炎 (AD) 是一種炎癥性疾病，其特征是極度瘙癢和皮膚損傷，影響全世界的人類。AD影響全世界大約15%–20%的人類，它正在成為一種更常見的診斷疾病。AD治療通常涉及藥物干預(yù)，如糖皮質(zhì)激素、過敏原特異性免疫療法、抗組胺藥或Janus激酶抑制劑，但這些治療只能提供暫時的緩解并表現(xiàn)出各種副作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是多能干細(xì)胞，能夠分化成多種細(xì)胞譜系，包括骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。MSCs可分離自骨髓、脂肪組織、臍帶血等多種組織來源。重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞顯示出獨(dú)特的免疫抑制和免疫耐受特性，這使得異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植成為理想的細(xì)胞療法。

近年來的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可作為免疫相關(guān)疾?。ㄈ缦?、狼瘡和AD）的潛在替代療法。在本文中，我們將回顧MSCs和MSCs衍生的條件培養(yǎng)基和外泌體治療AD的最新進(jìn)展。

特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制

AD的發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括遺傳易感性、免疫致病因素和表皮屏障缺陷。雖然AD的免疫發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，但已知輔助性T (Th) 細(xì)胞（由Th1和Th2細(xì)胞組成）在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著核心作用（圖2)。

Th1細(xì)胞在細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中分泌干擾素γ (IFN-γ)、腫瘤壞死因子β (TNF-β) 和白細(xì)胞介素 (IL)-2，以激活細(xì)胞毒性、炎癥和遲發(fā)性超敏反應(yīng)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)育。相反，Th2細(xì)胞通常分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13細(xì)胞因子，以誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，如IgE，用于過敏反應(yīng)。Th1和Th2細(xì)胞都與AD發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并且分泌的細(xì)胞因子是復(fù)雜的相互關(guān)聯(lián)的。Th2細(xì)胞主要浸潤急性AD病變，而Th1細(xì)胞主要浸潤慢性AD病變。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ可抑制Th2細(xì)胞活化，導(dǎo)致IgE合成減少。

因此，細(xì)胞因子表達(dá)的雙相特征通常發(fā)生在AD期間，Th2細(xì)胞激活在早期急性期優(yōu)于Th1細(xì)胞，反之亦然在后期慢性期。

干細(xì)胞治療特應(yīng)性皮炎的作用機(jī)制

抑制皮膚炎癥

干細(xì)胞可通過減少全身炎癥減輕體內(nèi)特應(yīng)性皮炎癥狀，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡，上調(diào)Treg細(xì)胞。經(jīng)MSCs輸注的特應(yīng)性皮炎皮損明顯改善，皮損中炎性細(xì)胞浸潤數(shù)量明顯減少，耳部引流淋巴結(jié)CD4+CD25+叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Foxp）3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量明顯增加，IFN-γ/IL-4比例升高。

修復(fù)受損的皮膚屏障

另一學(xué)者將脂肪來源的MSCs外泌體注射到特應(yīng)性皮炎小鼠體內(nèi)，而接受地塞米松的特應(yīng)性皮炎小鼠作為對照組，共進(jìn)行12次移植，結(jié)果測定：MSCs外泌體誘導(dǎo)表皮神經(jīng)酰胺和二氫神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，顯著減少了表皮失水，增強(qiáng)角質(zhì)層（SC）水合作用。經(jīng)干細(xì)胞治療后，模型小鼠皮膚病變的深RNA測序分析表明，MSCs外泌體恢復(fù)了皮膚屏障、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞周期和炎癥反應(yīng)的基因的表達(dá)。

干細(xì)胞可通過旁分泌的方式，促進(jìn)神經(jīng)酰胺的從頭合成有效地恢復(fù)特應(yīng)性皮炎中的表皮屏障功能，修復(fù)由慢性炎癥或自身免疫性疾病引起的皮損。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療特應(yīng)性皮炎的臨床案例

近年來，MSC的安全性和有效性也在人體臨床試驗中得到了評估。

2017年《Stem Cells》雜志中報道了，一項雙盲、隨機(jī)及對照的Ⅱ期臨床試驗進(jìn)一步證明了其療效，在3個月的時間里，hUCB-MSCs被皮下注射到34名患有中度至重度AD的成年人中。隨機(jī)選擇患者接受2.5×107個細(xì)胞/kg 的低劑量或5.0×107個高劑量的 hUCB-MSC細(xì)胞/公斤。使用濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù) (EASI) 評分、研究者總體評估 (IGA) 評分和特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度評分 (SCORAD) 評分來評估治療效果。

該研究表明，單次劑量的hUCB-MSCs導(dǎo)致AD表現(xiàn)的劑量依賴性改善，55%的患者在EASI評分、IGA評分和 SCORAD 評分中分別降低了50%、33%和50% , 在高劑量治療組。特別是，高劑量 hUCB-MSC治療使瘙癢評分降低了58%，并且在研究期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。

2021年，Shin等人報道了同種異體骨髓來源的MSCs (1.0×106細(xì)胞/公斤）以2周的間隔靜脈注射3次給五名常規(guī)治療難治的中度至重度AD成年患者。

然后，他們使用EASI評估了臨床反應(yīng)，結(jié)果顯示在16周時有顯著改善，80% (4/5) 的患者在接受一兩次治療后達(dá)到EASI-50。在平均38周的患者中觀察到長期療效且無嚴(yán)重副作用，并且三種細(xì)胞因子CCL-17、IL-13和IL-22在五名參與者的終點(diǎn)顯著降低。

此外，hUCB-MSCs來源的無細(xì)胞條件培養(yǎng)基也被研究用于治療人類AD，結(jié)果表明，將條件培養(yǎng)基應(yīng)用于輕度AD患者的病灶4周后，皮膚屏障得到加強(qiáng)增加Corneometer的水平并降低經(jīng)表皮水分流失的值。進(jìn)一步的研究表明，條件培養(yǎng)基可能通過激活B細(xì)胞抑制IgE分泌來發(fā)揮其抗炎作用。

結(jié)論

特應(yīng)性皮炎已成為許多物種中極為棘手的疾病，需要安全有效的治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞的特應(yīng)性皮炎療法近年來得到了廣泛研究，因為它們顯示出獨(dú)特的免疫抑制和免疫耐受特征，這使得注射同種異體MSCs成為一種有前途的細(xì)胞療法。

在人體臨床試驗中，在使用同種異體hUCB-MSCs、骨髓來源的MSCs和hUCB-MSCs的無細(xì)胞條件培養(yǎng)基的治療中，已經(jīng)觀察到AD狀況的有效改善。

近年來，人們越來越關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療各種疾病。在特應(yīng)性皮炎治療中研究間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體才剛剛開始，初步結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體減輕了小鼠和人類的AD病變。然而，在間充質(zhì)干細(xì)胞的療法成為伴侶動物和人類特應(yīng)性皮炎的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之前，仍需要更多研究來評估MSCs或間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的最佳劑量、理想的給藥途徑以及制備和移植GMP的標(biāo)準(zhǔn)方法。

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參考資料：Najera, J, Hao, J. Recent advance in mesenchymal stem cells therapy for atopic dermatitis. J Cell Biochem. 2022; 1- 7. doi:10.1002/jcb.30365