簡介：為各種疾病尋找新的替代療法的需要促使科學(xué)家和醫(yī)生將注意力集中在再生醫(yī)學(xué)和廣為人知的細(xì)胞療法上。目前，正在研究干細(xì)胞在治療許多無法治愈的疾病中的潛在廣泛用途。

如今，現(xiàn)代治療策略愿意使用來自不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。研究人員越來越意識到MSC的性質(zhì)及其使用的新可能性。由于它們的特性，尤其是它們自我再生、分化成多個(gè)細(xì)胞譜系和參與免疫調(diào)節(jié)的能力，MSCs已成為開發(fā)現(xiàn)代有效的未來治療策略的有前途的工具。MSCs的巨大潛力和可用性允許它們在治療許多不治之癥方面的各種臨床應(yīng)用。除了它們的許多優(yōu)點(diǎn)和益處之外，關(guān)于MSC的使用仍然存在一些問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制是什么？他們?nèi)绾蔚竭_(dá)目的地？間充質(zhì)干細(xì)胞臨床使用安全嗎？這些是當(dāng)MSC被視為治療工具時(shí)出現(xiàn)的主要問題。MSCs 的多樣性、它們不同的臨床應(yīng)用以及它們尚未被徹底研究的許多特性是關(guān)于這些細(xì)胞的討論和有爭議的觀點(diǎn)的來源。在這里，我們回顧了目前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力、臨床效果和臨床應(yīng)用安全性的知識。

間充質(zhì)干細(xì)胞——細(xì)胞治療的主要參與者

間充質(zhì)干細(xì)胞來源：MSC可以從眾多來源中分離出來?(圖1)，它們相對容易在體外培養(yǎng)，它們分化成幾種不同細(xì)胞類型的能力，以及它們特殊的免疫學(xué)特性使MSCs成為細(xì)胞治療和組織再生的有前途的工具。

間充質(zhì)干細(xì)胞存在于牙髓、牙周韌帶、肌腱、皮膚、肌肉和其他組織中(圖1)。然而，與供體組織的可用性、狀況和年齡相關(guān)的分離效率存在差異。一個(gè)非常重要的問題是供體細(xì)胞的年齡。從較年輕的捐贈(zèng)者那里獲得的細(xì)胞不易受到氧化損傷和變化的影響，它們在培養(yǎng)過程中的老化速度要慢得多，而且它們的增殖率更高。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病的主要機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和歸巢：MSCs的治療效果取決于它們到達(dá)受傷部位的能力，這是由于它們能夠遷移、粘附和移植到目標(biāo)組織中。有幾個(gè)因素會(huì)影響MSCs歸巢的治療效果。其中，培養(yǎng)條件、傳代數(shù)、供體年齡、分娩方式和宿主接受性起著重要作用。已經(jīng)表明，與體外培養(yǎng)的細(xì)胞相比，新鮮分離的細(xì)胞具有更高的植入效率，這可能是細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件中經(jīng)歷的老化/分化過程的結(jié)果。培養(yǎng)條件對歸巢能力也有重大影響，因?yàn)樗鼈兛梢孕薷膮⑴c此過程的表面標(biāo)記的表達(dá)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫學(xué)特性：人們普遍認(rèn)為MSC不顯示免疫原性，因此可以將它們移植到同種異體宿主而不需要免疫抑制。它們的作用機(jī)制基于它們的免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性。它們能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的增殖和激活。

目前，許多研究集中在MSCs在細(xì)胞治療中的應(yīng)用。MSC被用作治療關(guān)節(jié)退行性變化以及重建骨骼和軟骨的工具，并用于整形外科、美容醫(yī)學(xué)、心血管疾病、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、細(xì)胞移植以及受損肌肉骨骼組織的修復(fù)。由于這些細(xì)胞的特殊性質(zhì)，例如它們的快速增殖、高分化能力和遷移到損傷部位的能力，正在測試新的臨床應(yīng)用。

然而，應(yīng)該指出的是，盡管我們對它們的體外特性有很多了解，但我們對 MSCs的體內(nèi)行為知之甚少。由于它們具有區(qū)分能力，它們可以直接起作用，也可以通過產(chǎn)生和分泌許多增強(qiáng)受損組織內(nèi)源性再生潛力的因子間接起作用。

干細(xì)胞治療的新方法是使用細(xì)胞外囊泡 (EV)，它可以用作MSC的替代品。EV作為治療載體具有旁分泌作用，無需細(xì)胞直接參與。它們從干細(xì)胞中釋放出來，并向目標(biāo)位點(diǎn)提供許多成分，例如 mRNA、DNA和蛋白質(zhì)。許多最近的研究都描述了這種方法，但仍然需要對EV的作用機(jī)制有透徹的了解。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性

迄今為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來調(diào)查基于MSC的療法的安全性。臨床試驗(yàn)表明，體外培養(yǎng)的人類MSC不易受到不良變化的影響。

一個(gè)加拿大小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗(yàn)。在對36項(xiàng)研究進(jìn)行全面分析后，他們發(fā)現(xiàn)MSCs的使用與致瘤潛力之間沒有關(guān)系，并且沒有報(bào)告該療法的嚴(yán)重副作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的優(yōu)缺點(diǎn)

間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)的缺點(diǎn)

使用基于干細(xì)胞的療法時(shí)，應(yīng)考慮所有可能的不良影響。文獻(xiàn)中廣泛討論了干細(xì)胞移植后與腫瘤發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。在某種意義上，干細(xì)胞可以與腫瘤細(xì)胞相提并論，因?yàn)樗鼈兙哂虚L時(shí)間增殖、高活力和抗細(xì)胞凋亡的能力。許多成分可能會(huì)影響 MSCs移植后潛在的腫瘤發(fā)生，包括供體的年齡、宿主組織、受體組織表達(dá)的生長調(diào)節(jié)劑，以及控制MSCs在靶位點(diǎn)行為的機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞的致癌作用：幾個(gè)研究小組已經(jīng)在動(dòng)物模型中研究了MSCs在促進(jìn)腫瘤發(fā)生中的直接作用。BM-MSCs獲得的結(jié)果表明，這些細(xì)胞可以移植和歸巢到許多不同類型的實(shí)體瘤。MSC 已在體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞同時(shí)注射。BM-MSCs促進(jìn)結(jié)腸癌模型和乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胃癌中的腫瘤生長。

一個(gè)高度復(fù)雜的腫瘤發(fā)生過程涉及許多促進(jìn)腫瘤生長的因素，其中之一是缺氧。已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，BM-MSC可通過促血管生成因子的分泌與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)的優(yōu)點(diǎn)

01、間充質(zhì)干細(xì)胞有極強(qiáng)的增殖分化能力

02、可分化為各種類型的功能細(xì)胞，用于治療多種疾病，不產(chǎn)生腫瘤

03、潛伏性病毒和病原微生物的感染及傳播率較低

04、采集來源方便同時(shí)易于保存和運(yùn)輸，倫理爭議少

05、具有免疫調(diào)節(jié)作用，使用時(shí)無需嚴(yán)格配型，適用于家族三代以內(nèi)親屬

間充質(zhì)干細(xì)胞在致瘤性方面也顯示了它們的抗腫瘤作用。MSC分泌的因子可能具有抗腫瘤特性?？死说热恕１砻?，與在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中培養(yǎng)的細(xì)胞相比，在MSC條件培養(yǎng)基中培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的遷移抑制。MSCs的腫瘤發(fā)生作用可能是通過分泌TIMP-1和TIMP-2蛋白來發(fā)揮的，它們抑制參與遷移過程的MMPs的活性。

關(guān)于MSCs在腫瘤發(fā)生中的潛力，沒有明確的答案。事實(shí)上，MSCs的作用不僅取決于所使用的腫瘤模型，還取決于培養(yǎng)方法、細(xì)胞異質(zhì)性、劑量、分泌分子以及許多其他尚未完全了解的因素。

與間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用相關(guān)的其他限制

許多研究（包括臨床前和臨床試驗(yàn)）顯示越來越多的證據(jù)表明 MSC 的治療效果。然而，許多研究也提供了MSCs植入率低的證據(jù)，因?yàn)樗鼈冊谧⑸浜蟠婊顣r(shí)間短。還已經(jīng)證明，移植 MSC后，其中許多被困在肺部，導(dǎo)致占據(jù)目標(biāo)部位的細(xì)胞數(shù)量減少。然而，部分MSCs群體會(huì)到達(dá)受損組織，例如梗死的心肌、外傷性腦損傷、纖維化肝臟和各種類型的腫瘤。施用細(xì)胞的方法可能是它們到達(dá)預(yù)期目的地的重要因素。與全身給藥相比，靶向應(yīng)用這些細(xì)胞的優(yōu)勢在于減少了遞送和細(xì)胞遷移過程中的細(xì)胞損失。

大多數(shù)進(jìn)行的研究表明，單次移植MSCs是安全的，不會(huì)引起免疫反應(yīng)。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞無疑是治療許多疾病的巨大希望。由于它們出現(xiàn)在許多成人組織中并且不會(huì)引起倫理問題，因此它們比胚胎干細(xì)胞具有很大的優(yōu)勢。由于它們的獨(dú)特特性，例如易于分離和培養(yǎng)、在許多組織中的可用性、它們的免疫調(diào)節(jié)特性以及它們的使用不會(huì)引起倫理問題，我們相信它們可以用于自體和同種異體移植。盡管有大量的體外和體內(nèi)研究表明，MSC遷移和歸巢的機(jī)制需要進(jìn)一步詳細(xì)研究。

更多關(guān)于與間充質(zhì)干細(xì)胞治療相關(guān)的潛在長期風(fēng)險(xiǎn)的研究不斷涌現(xiàn)。需要長期研究和觀察來研究MSC療法的長期影響，包括負(fù)面影響。根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，MSC的同種異體臨床應(yīng)用似乎是再生醫(yī)學(xué)中有前途的工具。

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