簡介：干細(xì)胞的特點(diǎn)是能夠分化成不同的細(xì)胞類型，同時(shí)保留自我復(fù)制和維持親代細(xì)胞特征的能力。干細(xì)胞分化成特殊細(xì)胞類型的這種不同能力被稱為效力。根據(jù)它們的效力，各種類型的干細(xì)胞如圖1所示。在細(xì)胞潛能譜中，可以分裂和分化成任何胚胎細(xì)胞類型以及胚外細(xì)胞的細(xì)胞被稱為全能細(xì)胞。在人類發(fā)育模型中，全能細(xì)胞起源于受精卵，受精卵是單一的全能細(xì)胞。隨著受精卵在受精后的幾天內(nèi)分裂，相同的子細(xì)胞在囊胚形成之前保持全能。在此階段，內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)開始分化，此后細(xì)胞被認(rèn)為是多能的。

多能細(xì)胞可以產(chǎn)生屬于三個(gè)胚層（內(nèi)胚層、中胚層、外胚層）中任何一個(gè)的細(xì)胞，但缺乏分化成胚外細(xì)胞的能力。在進(jìn)一步成熟和分化后，干細(xì)胞從多能變?yōu)槎嗄?。盡管多能細(xì)胞仍然能夠分化為少數(shù)離散的細(xì)胞類型，但它們僅限于彼此相關(guān)的細(xì)胞類型（例如，神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）。

干細(xì)胞類型有哪些

體內(nèi)干細(xì)胞根據(jù)其來源可大致分為三種類型：胚胎（ESCs）、胎兒（FSCs）和成體干細(xì)胞（ASCs，其中間充質(zhì)干細(xì)胞或MSCs）。

胚胎干細(xì)胞 (ESC) 來源于受精后著床前胚胎（稱為囊胚）的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。這些在胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中發(fā)現(xiàn)的多能細(xì)胞增殖并分化成構(gòu)成生物體的不同細(xì)胞類型。

胎兒干細(xì)胞 (FSC) 是位于胎兒組織中的多能細(xì)胞。

成體干細(xì)胞 (ASC) 是存在于全身各種組織中的多能細(xì)胞。與 ESC 和 FSC 不同，它們也稱為成體干細(xì)胞，可以在幼年和成年動物以及人類中找到。

人類干細(xì)胞的另一個(gè)豐富來源是臍帶血。這些多能干細(xì)胞可以在臍帶血和組織（沃頓氏膠）中找到，它們與FSC一起被稱為圍產(chǎn)期干細(xì)胞。鑒于干細(xì)胞平臺的治療潛力，臍帶血庫越來越多地被吹捧為治療人生命后期可能出現(xiàn)的疾病的可行選擇，臍帶血也用于移植以克服人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 不相容性。

盡管多能成體干細(xì)胞的分化能力有限，但已經(jīng)開發(fā)出克服這些障礙的方法。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 是經(jīng)過人工重新編程以表現(xiàn)得像胚胎干細(xì)胞的成體細(xì)胞，如圖2所示。通過引入一組特定的轉(zhuǎn)錄因子，體細(xì)胞能夠恢復(fù)其多能性，從而賦予它們巨大的治療潛力。

干細(xì)胞作為治療各種疾病的臨床應(yīng)用

基因工程的最新進(jìn)展賦予我們改變細(xì)胞的能力，最顯著的是干細(xì)胞，以允許非常具體和有效的目標(biāo)功能的方式。盡管如此，未經(jīng)修飾的干細(xì)胞仍然具有巨大的治療潛力，并經(jīng)常用于現(xiàn)代療法。

再生醫(yī)學(xué)

由于干細(xì)胞技術(shù)的最新進(jìn)展，我們現(xiàn)在能夠更有效地研究人類疾病的機(jī)制。這開創(chuàng)了再生醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元，超越了早期基于細(xì)胞的療法，并朝著評估人類遺傳變異和確定導(dǎo)致疾病的分子途徑以及治療靶點(diǎn)的方向發(fā)展。

干細(xì)胞療法與缺血性心肌病

心血管疾病仍然是美國的主要死亡原因。在過去十年中，干細(xì)胞已成為慢性損傷組織的潛在治療劑，MSC被廣泛研究用于此類治療。初步結(jié)果表明，在修復(fù)和生成心臟組織方面取得了可喜的成果。

一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究在53名MI后患者中使用了靜脈內(nèi)同種異體人MSC，兩組之間的不良事件相似。動態(tài)心電圖顯示，在接受MSC輸注的組中，室性心動過速發(fā)作次數(shù)減少，肺功能測試的一秒內(nèi)用力呼氣量有所改善。MSC組的整體癥狀評分和射血分?jǐn)?shù)均有顯著改善。在另一項(xiàng)研究中也看到了類似的結(jié)果，其中MSC注射導(dǎo)致缺血性心肌病患者的功能能力、生活質(zhì)量和心室重構(gòu)得到改善。

干細(xì)胞療法與肌肉骨骼疾病

干細(xì)胞療法也為肌肉骨骼疾病的治療提供了新的前景。由于干細(xì)胞的多向分化能力，可以修飾各種因素以促進(jìn)干細(xì)胞分化和生長成由不同細(xì)胞類型組成的復(fù)雜組織。已經(jīng)開發(fā)出各種技術(shù)來為干細(xì)胞創(chuàng)造合適的微環(huán)境來調(diào)節(jié)它們的行為和命運(yùn)。這包括支架的組成、生長因子和氧分壓。在頜面部疾病/缺陷的治療中，也正在積極研究基于干細(xì)胞的療法。至少有44項(xiàng)正在進(jìn)行的與口腔干細(xì)胞和口腔疾病相關(guān)的注冊臨床試驗(yàn)。

干細(xì)胞療法可以針對骨關(guān)節(jié)炎的不同階段進(jìn)行設(shè)計(jì)。早期治療側(cè)重于內(nèi)源性干細(xì)胞的操作和關(guān)節(jié)內(nèi)干細(xì)胞注射，而后期治療側(cè)重于關(guān)節(jié)表面置換。這些治療的主要目標(biāo)是啟動軟骨形成。一些正在進(jìn)行的值得注意的臨床試驗(yàn)正在利用來自骨髓的自體干細(xì)胞并將它們移植到關(guān)節(jié)間隙中。另一項(xiàng)已發(fā)表的試驗(yàn)研究了13名平均年齡為50歲的患者，他們接受了關(guān)節(jié)內(nèi)干細(xì)胞注射。連續(xù)隨訪的 MRI 掃描顯示，經(jīng)治療的關(guān)節(jié)軟骨的健康和質(zhì)量得到改善。

干細(xì)胞療法與視網(wǎng)膜疾病

對于眼科醫(yī)生來說，退行性視網(wǎng)膜疾病是治療最具挑戰(zhàn)性的疾病之一。缺乏可靠的選擇往往意味著患者得不到針對這些使人衰弱的疾病的充分治療。目前正在研究干細(xì)胞作為視網(wǎng)膜疾病的治療方法。它們的分化和自我更新能力表明它們有可能催生出新穎、更有效的視網(wǎng)膜疾病治療方法，并可能在未來逆轉(zhuǎn)失明。在初步研究顯示有希望的結(jié)果后，第二項(xiàng)基于干細(xì)胞的眼科治療研究啟動，目前正在進(jìn)行中。干細(xì)胞工作的建議模型包括干細(xì)胞遷移到受傷區(qū)域，以及它們分化為視網(wǎng)膜色素細(xì)胞。

干細(xì)胞療法自身免疫性疾病

多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞基于它們與先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞成分的相互作用而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性。

干細(xì)胞療法與1型糖尿病：大多數(shù)1型糖尿病病例是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊引起的，這會導(dǎo)致β細(xì)胞遭到破壞，從而導(dǎo)致無法自然產(chǎn)生胰島素。這使得患者在他們的余生中依賴于外源性胰島素。幾項(xiàng)旨在通過基于干細(xì)胞的療法替代丟失的β細(xì)胞的研究取得了一些成功。

最近的一項(xiàng)研究比較了胰島素依賴型糖尿病動物模型中的iPSC和MSC移植。這項(xiàng)研究表明，iPSC移植通過胰島的新生啟動了內(nèi)源性胰腺再生，并得出結(jié)論，基于iPSC的療法可以為1型糖尿病患者帶來希望。

盡管β細(xì)胞替代可能有效，但人們擔(dān)心最初破壞患者β細(xì)胞的相同自身免疫反應(yīng)可能再次發(fā)生。另一種稱為“干細(xì)胞教育者療法”的方法已被開發(fā)出來，通過采用干細(xì)胞療法來調(diào)節(jié)患者的自身免疫反應(yīng)，并產(chǎn)生了可喜的結(jié)果?；颊叩难和ㄟ^閉環(huán)系統(tǒng)循環(huán)以分離淋巴細(xì)胞。然后將它們與人臍帶血衍生的多能干細(xì)胞共同培養(yǎng)并返回給患者。初步結(jié)果表明，胰島細(xì)胞引發(fā)的自身免疫反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)，并觀察到胰島細(xì)胞再生。

干細(xì)胞療法與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：疾病緩解抗風(fēng)濕藥 (DMARDs) 加不含干細(xì)胞的培養(yǎng)基與DMARDs加臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 靜脈內(nèi)給藥的比較顯示沒有嚴(yán)重的副作用，TNF-α和IL的血清水平-6被觀察到在第一次治療后有所減少。根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會的改善標(biāo)準(zhǔn)、28關(guān)節(jié)疾病活動評分和健康評估問卷，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療導(dǎo)致疾病顯著緩解，而對照組沒有顯示出這種益處。

干細(xì)胞療法與系統(tǒng)性紅斑狼瘡：對SLE和抗磷脂綜合征中自體造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 研究的回顧評估了25項(xiàng)研究。大多數(shù)研究報(bào)告說，與單獨(dú)的免疫抑制相比，HSCT后有改善，這是通過系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 或無病時(shí)間進(jìn)行評估的。

多發(fā)性硬化癥是一種以功能進(jìn)行性下降為特征的脫髓鞘疾病，對患者來說是一種毀滅性的疾病，但干細(xì)胞平臺可以應(yīng)用于此。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)招募了20名接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的受試者，并對他們進(jìn)行了為期一年的隨訪?；颊叩?EDSS 評分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善 (p<0.03) 。

ALS 是另一種使人衰弱的疾病，可以從使用基于干細(xì)胞的療法中獲益。到目前為止，已經(jīng)使用兩種不同的方法來治療這種疾?。阂环N方法是使用干細(xì)胞再生運(yùn)動神經(jīng)元并替換隨著疾病進(jìn)展而丟失的細(xì)胞；另一種方法是使用干細(xì)胞再生新的星形膠質(zhì)細(xì)胞，以取代功能失調(diào)的細(xì)胞，這些細(xì)胞負(fù)責(zé)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的有毒環(huán)境。這些試驗(yàn)，其中大部分是鞘內(nèi)施用干細(xì)胞，正在利用造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)元干細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)。

干細(xì)胞療法與腦損傷

因多種因素，如產(chǎn)道擠壓、外傷、產(chǎn)程過長、圍生期窒息等，所導(dǎo)致的新生兒腦損傷，其中缺血缺氧性腦病是新生兒腦癱的最常見病因。新生兒腦癱可遺留永久性腦損害，如癱瘓、癲癇、智力低下、視聽障礙、語言障礙等，給社會和家庭帶來了極大的負(fù)擔(dān)。目前對新生兒腦癱的治療尚無特效藥，臨床上主要是對癥支持治療以及后期的康復(fù)訓(xùn)練，整體治療效果較差。

因MSCs具有多向分化的潛能、造血支持、促進(jìn)干細(xì)胞的植入、免疫調(diào)控等特點(diǎn)而備受關(guān)注，成為腦癱治療的“明星細(xì)胞”之一。

中國人民解放軍第211醫(yī)院神經(jīng)外科團(tuán)隊(duì)[2]對40例腦癱患兒進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，和患兒自身對比的粗大運(yùn)動能力均得到不同程度提高，尤其是仰臥位與俯臥位、坐位、爬與跪、行走方面，跑跳功能方面也有明顯改善; 而且在患兒出院后6 個(gè)月至1 年期間內(nèi)，仍能維持長期的療效。同時(shí)，干細(xì)胞移植治療也明顯降低患兒的肌張力。

干細(xì)胞治療是腦癱的治療方法之一，也是治療腦癱的研究方向之一，目前在臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究方面取得了令人矚目的成績，為腦癱患者帶來了新的希望。

干細(xì)胞療法與神經(jīng)變性疾病

神經(jīng)變性疾病是一類以神經(jīng)細(xì)胞變性或凋亡為特征的慢性神經(jīng)系統(tǒng)的疑難雜癥，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默病等。

近年來干細(xì)胞的研究為神經(jīng)修復(fù)和再生提供了一條新的途徑，是神經(jīng)變性疾病治療的有效方法之一。MSCs具有干細(xì)胞的特征，具有多向分化的潛質(zhì)，在一定的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)下可分化為神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)元，同時(shí)來源廣泛、免疫原性低、無倫理限制、培養(yǎng)擴(kuò)增簡單，是治療神經(jīng)變性疾病的首選之一。

國內(nèi)在MSCs移植治療帕金森的臨床研究也已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻(xiàn)，可以看出MSCs在顯著改善患者的運(yùn)動癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展都有顯著的效果。

2015年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用400萬個(gè)胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞移植到帕金森病患者體內(nèi)，這是全球首個(gè)使用受精胚胎的胎盤干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)，此項(xiàng)目是中國在2015年通過的第一批干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，旨在確保干細(xì)胞能夠安全和符合倫理標(biāo)準(zhǔn)的前提下應(yīng)用于臨床。

2018年10月，日本批準(zhǔn)了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。日本京都大學(xué)醫(yī)院將240萬個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的前體細(xì)胞移植入一名帕金森病患者腦內(nèi)，進(jìn)行了全球首例誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。

因此MSCs在治療神經(jīng)變性疾病中逐漸顯示出治療的優(yōu)勢和臨床價(jià)值，是一種行之有效且安全性高的治療手段，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力，有望成為治愈神經(jīng)變性疾病的手段之一。

干細(xì)胞療法與神經(jīng)損傷性疾病

近年來脊髓損傷和顱腦創(chuàng)傷的發(fā)病率逐年上升，傳統(tǒng)的治療措施為手術(shù)與神經(jīng)營養(yǎng)和康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合，對患者的康復(fù)有一定的治療作用但周期長難度大。

干細(xì)胞治療除運(yùn)動功能、感覺功能有相當(dāng)?shù)母纳仆?，患者汗腺分泌障礙、直立性低血壓亦得到緩解，這些治療效果是傳統(tǒng)的治療方法所不能實(shí)現(xiàn)的，因此細(xì)胞治療在神經(jīng)損傷性疾病的治療中有著獨(dú)特的優(yōu)勢。

研究證實(shí)，MSCs可以在宿主體內(nèi)存活并分化為具有神經(jīng)細(xì)胞特征的細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)損傷細(xì)胞的替代，從而為神經(jīng)功能的再建奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。MSCs來源豐富、獲取簡單、增殖快、干性強(qiáng)，經(jīng)誘導(dǎo)可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，現(xiàn)已經(jīng)成為神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)損傷策略中的“明星細(xì)胞”和“種子細(xì)胞”。

2018年，空軍總醫(yī)院與北京放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所公布了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射治療脊髓損傷的長期臨床觀察結(jié)果。22例有效SCI患者接受臍帶間充質(zhì)鞘內(nèi)注射治療，結(jié)果表明UC-MSCs鞘內(nèi)注射治療是安全的,可改善大部分不完全性SCI患者的神經(jīng)功能,多療程治療有可能使患者療效得到進(jìn)一步提高。

挑戰(zhàn)

雖然基于干細(xì)胞的療法可用于有效治療無數(shù)人類疾病，但它們并非沒有挑戰(zhàn)。

干細(xì)胞的致瘤性

干細(xì)胞的定義是它們自我更新和分化成各種細(xì)胞類型的能力：這些特性使它們成為潛在替代患病或受損組織的理想選擇。然而，這些相同的特性導(dǎo)致了它們的致瘤潛力。許多研究都強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞平臺的致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，包括美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的首次人體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 臨床試驗(yàn)的臨床前劑量遞增試驗(yàn)2009 年。在接受人類ESC衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞的小鼠中觀察到再生脊柱組織中的囊腫，導(dǎo)致在任何人類受試者接受治療之前暫停研究一年。

治療耐久性

盡管針對癌癥的靶向干細(xì)胞療法最初具有很強(qiáng)的治療效果，但通常會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，僅僅基于干細(xì)胞的療法可能不足以根除腫瘤。為了使患者獲得最大的治療益處，這些靶向治療往往與其他合理選擇的治療相結(jié)合。兩項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在研究神經(jīng)干細(xì)胞在人類多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 中的作用，結(jié)果將提供令人興奮的臨床反饋。

道德考量

人類胚胎干細(xì)胞 (hESC) 于1998年首次從一對夫婦捐贈的胚胎中分離出來，他們不再希望將其用于不孕癥治療。從那時(shí)起，hESC 研究一直是一個(gè)有爭議的話題，這是社會對科學(xué)范圍的潛在恐懼的一部分，涉及人類克隆和人類生物材料的商品化。然而，大多數(shù)關(guān)于在研究中使用 hESC 的擔(dān)憂源于人類胚胎的破壞。

最近，干細(xì)胞研究中出現(xiàn)了一種新的研究監(jiān)督系統(tǒng)。美國國家科學(xué)院和國際干細(xì)胞研究學(xué)會 (ISSCR) 鼓勵所有從事多能干細(xì)胞研究的研究人員讓他們的研究獲得干細(xì)胞研究監(jiān)督委員會 (SCRO) 的批準(zhǔn)。SCRO由科學(xué)家、醫(yī)生、倫理學(xué)家、法律專家，甚至社區(qū)成員組成。SCRO確保滿足當(dāng)?shù)氐牡赖乱螅@得捐贈者的自愿知情同意，并公平對待包括胚胎在內(nèi)的人體材料的捐贈者。

成本

阻礙基于干細(xì)胞的療法和研究成為主流的最大障礙之一是成本。人類iPSC的每個(gè)細(xì)胞系都需要兩到四個(gè)月的時(shí)間來發(fā)育，從收集原代細(xì)胞開始，然后重新編程，效率約為0.01%到0.1%（圖3），并長成相當(dāng)大的iPSC群體。此外，將細(xì)胞長時(shí)間培養(yǎng)以重新編程 iPSC也會導(dǎo)致基因表達(dá)效力發(fā)生變化（圖4 ）。這可能會導(dǎo)致細(xì)胞無法用于治療目的，因此必須對這些細(xì)胞進(jìn)行分類。因此，開發(fā)臨床iPSC衍生組織產(chǎn)品非常昂貴（約800,000美元），并且考慮到許多此類療法的不確定性和臨床數(shù)據(jù)的缺乏，有人可能會爭辯說這些療法無法實(shí)現(xiàn)或無法獲得。

結(jié)論

干細(xì)胞，由于它們的再生、轉(zhuǎn)化和歸巢特性，理論上有可能通過替換這些細(xì)胞來治愈任何涉及細(xì)胞病理學(xué)的疾病。它們不僅擁有更有效地治療自身免疫性疾病的能力，而且還可以幫助患有中風(fēng)、癡呆、帕金森氏癥和糖尿病等慢性疾病的患者，并假設(shè)治愈長期以來被認(rèn)為無法治愈的疾病的可能性。截至目前為止政府公布了500多項(xiàng)正在進(jìn)行的涉及干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)，但我們距離其中許多療法可用于廣泛的臨床適應(yīng)還很遙遠(yuǎn)。盡管基于干細(xì)胞的療法伴隨著一系列挑戰(zhàn)和擔(dān)憂，并且它們需要聯(lián)合療法，但很明顯，干細(xì)胞是未來再生醫(yī)學(xué)前進(jìn)的方向，具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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