腦癱 (CP) 是兒童期最常見的殘疾，不幸的是，有效的干預措施有限，也沒有神經再生治療。雖然CP有多種病因，但該病癥的特點是對發(fā)育中的大腦造成傷害。腦成像發(fā)現(xiàn)50%至76%CP患者存在白質、灰質和局灶性病變部位的異常和/或體積減少。

干細胞療法，包括神經干細胞 (NSC)，正在研究預防或修復腦損傷，并為CP提供科學上合理的治療方法。與其他干細胞類型（包括間充質干細胞、臍帶血細胞和造血干細胞）不同，NSCs能夠大量移植到受損的大腦中。在腦內，移植的NSC可以形成三種主要的腦細胞類型：少突膠質細胞、星形膠質細胞和神經元。因此，NSCs為CP患者提供了神經再生的希望，并為治療圍產期腦損傷提供了強有力的、不斷積累的臨床前證據。

迄今為止，我們已經看到許多已發(fā)表的神經干細胞移植治療腦癱臨床試驗證明了安全性和一些早期療效，然而需要解決一些重要的實踐和倫理考慮，以幫助進一步的臨床轉化。

神經干細胞移植治療腦癱主要考慮哪些問題？

• 01，首先，NSCs最初是從胎兒組織中獲得的，現(xiàn)在可以從胚胎和誘導多能 (iPSC) 干細胞中獲取。然而胎兒和胚胎干細胞通常被認為是“道德上有爭議的”，盡管最近有報道稱公眾支持使用它們。盡管文獻中有公眾意見，但CP社區(qū)對這些細胞類型的臨床使用的具體觀點尚不清楚。

• 02，其次，可能需要伴隨手術來提高NSC治療的療效，例如神經外科和免疫抑制。NSCs沒有免疫特權，供體NSCs可能會被免疫系統(tǒng)排斥，因此可能需要長期免疫抑制。此外，移植的NSCs穿過血腦屏障或脈絡叢并遷移穿過受損大腦的能力有限。由于神經再生是該療法的目標，因此大多數臨床前研究都采用直接將神經干細胞注射到大腦中的方法，因此神經外科手術可能是必要的。這兩種伴隨程序都存在風險，可能會使這種療法不太為CP社區(qū)所接受。免疫抑制的副作用可能包括高血壓、腎毒性和感染風險增加。

• 03，最后，神經外科手術具有不同的風險，例如出血以及使用麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑的風險。因此，考慮到這些值得注意的因素，評估CP社區(qū)的意見非常重要。

近期，澳大利亞哈德遜醫(yī)學研究所在《Stem Cell Res Ther》國際期刊發(fā)表一篇關于腦癱患者家屬對于神經干細胞療法治療腦癱的可接收性的文章，研究人員認為目前神經干細胞移植在應用腦癱方面的可行性如何？患者及家屬是否愿意使用神經干細胞療法來改善腦癱的癥狀？來自腦癱患者及家屬的意見非常重要。因此進行一項臨床試驗綜述調查。

方法：患有CP的澳大利亞居民和CP患者的父母/照顧者完成了一份調查問卷，以確定他們是否愿意使用來自三種來源（胎兒、胚胎和誘導多能干細胞）的神經干細胞，以及他們是否愿意接受具有潛在治療效果的伴隨手術（神經外科、免疫抑制）風險。為了進一步探討他們的觀點，參與者還回答了關于他們對NSC來源的倫理擔憂以及他們對神經干細胞移植治療后有意義結果的看法的問題。

主要調查的問題：神經干細胞來源、神經外科、免疫抑制、參與臨床試驗的意愿和有意義的運動改善等關鍵的問題進行分析。

結果：總共有232人同意了接受調查。盡管需要進行神經外科手術和免疫抑制，但參與者愿意使用來自所有三種細胞來源的神經干細胞，并且愿意接受 神經干細胞治療。患者高度愿意使用各種來源的神經干細胞治療腦癱

大多數參與者愿意使用所有三種類型的神經干細胞移植（圖1a) 作為治療他們自己的CP或他們照顧的患有CP的孩子/人（胎兒，79.1%；胚胎，84.3%；iPSC，89.6%）（圖1b)。

比較三種細胞來源的NSC的使用意愿，與胎兒NSC相比，參與者更愿意使用胚胎NSC，與胎兒和胚胎NSC相比，參與者更愿意使用iPSC-NSC。被照顧的兒童/人的GMFCS水平與使用iPSC衍生的NSC的意愿存在顯著差異相關。此外，參與者年齡與使用胚胎衍生NSCs的意愿的顯著差異相關，事后分析顯示30-39歲的參與者比60歲以上的參與者更愿意使用胚胎衍生的NSC ( p=0.005)。

所有三個神經干細胞來源的道德問題都很低

大多數參與者表示，他們對來自胎兒、胚胎或iPSC來源的神經干細胞沒有倫理擔憂（分別為 80.8%、86.9%、95.9%）（圖1C）。

患者一般愿意使用神經外科和免疫抑制作為NSC治療的伴隨程序，但有一定程度的猶豫

神經外科和免疫抑制可能是有效神經干細胞治療的必要組成部分; 然而，兩者都與增加的風險有關。參與者考慮了神經外科手術的一系列好處，包括它允許將神經干細胞直接給予受傷部位，使神經干細胞移植最有效，并且是使用神經干細胞代替死亡腦細胞的唯一方法。向參與者呈現(xiàn)的風險包括1-2%的出血風險、1-2%的感染風險和<1%的麻醉劑過敏風險。

向參與者展示的免疫抑制的潛在風險包括免疫系統(tǒng)功能下降至少9個月。向參與者展示的免疫抑制的好處包括延長NSC在大腦中的存活時間，增加神經干細胞的好處，這可能會導致更大的認知和運動改善。

此外，鑒于需要使用免疫抑制，59.7%參與者愿意使用NSC（圖2b)。兩種伴隨手術都存在明顯的不確定性，因為神經外科和免疫抑制的第二常見反應是“不確定”（分別為20.3%和22.9%）。此外，與神經外科手術相比，參與者使用免疫抑制的意愿明顯較低 (?p=0.003)。

參與者愿意使用神經干細胞 (NSC)，因為需要a通過神經外科手術和b結合免疫抑制來管理它們。c鑒于需要神經外科和免疫抑制作為NSC治療的伴隨，他們選擇參加臨床試驗的可能性。

參與者可能會參加NSC臨床試驗 (55.2%)，即使需要進行神經外科手術和免疫抑制，最常見的反應是“極有可能”（30.6%，n=57），其次是“不確定”（21.0?%） ,?n=39) (圖?2個C）。參與者的人口統(tǒng)計數據并未顯著影響響應。

對神經干細胞移植治療的支持隨著接受者年齡的增加而增加

導致CP的腦損傷通常發(fā)生在懷孕期間或出生前后。來自臨床前研究的證據表明，損傷后早期用干細胞治療可獲得最佳結果。因此，鑒于需要同時使用神經外科手術和免疫抑制，我們想衡量五個接受者年齡組（從新生兒到成人）對神經干細胞移植治療的支持是否不同。

新生兒接受者最常見的反應是“不確定”（30.1%，n=56），其次是“強烈支持”（28.0%，n=52）。有趣的是，嬰兒、兒童、青少年和成人最常見的反應是“強烈支持”（32.8%、38.7%、44.1%、52.7%），并且支持顯著增加。建議接受者年齡增加。

參與者支持神經干細胞 (NSC) 治療，因為需要通過神經外科手術進行治療，并結合五個年齡組的免疫抑制：a 新生兒，0-3 個月，b嬰兒，0-18 個月，c兒童，18 個月和以上，d青少年和e成人

在運動和非運動結果領域定義一系列有意義的治療效果

根據他們對CP的生活經驗，參與者被問及如果他們將來考慮接受干細胞治療，什么會構成運動功能的微小但顯著的改善。向參與者提供了一份關于干細胞治療的假設性考慮因素列表，包括15%的感染幾率、2%的其他不良事件風險和10-20%的運動功能改善。從參與者的自由文本回復中，內容分析產生了七類治療效果（和九個子類），包括粗大和精細運動功能，以及其他各種非運動領域，包括日常生活活動、認知功能和智力能力、溝通、獨立性、生活質量和“任何改善”（表3)。

類別/子類別	描述	示例響應
運動功能	提高進行隨意運動和控制不隨意運動的能力	“運動功能的任何改善對我兒子來說都是極好的，因為他沒有任何獨立/有意的運動。”
精細運動功能	使用手和較小的肌肉群（如手指）改善小動作	“手指/手的更精細的運動控制能夠更好地抓住和操縱事物?！?/td>
粗大運動功能	提高涉及大肌肉群的技能，例如站立、行走、跑步、爬行、穩(wěn)定性、靈活性、平衡和協(xié)調	“……如果他的走路稍微進步一點點就好了?！?/td>
腦癱運動障礙	減少運動障礙的癥狀，包括痙攣、肌張力障礙和共濟失調	“我腿部肌肉的痙攣減少了?！?/td>
日常生活活動	提高執(zhí)行基本和日常日常任務的能力	“提高日常工作能力?！?/td>
自理	提高執(zhí)行基本日常任務以照顧自己的能力，例如梳理、進食、洗澡和如廁	“讓她能夠拿著叉子或勺子自己吃飯?！?/td>
接送服務	改進的轉移，例如，從輪椅到馬桶，進出車輛	“更容易從輪椅轉移到床上或廁所，然后再返回?！?/td>
社會化	改善社交，例如玩耍、跟上同齡人、運動、手工藝和音樂	“像其他孩子一樣玩耍。”
認知功能和智力	改善認知功能，例如學習、理解和智力	“提高她的智力/心智能力?！?/td>
溝通	提高溝通能力，例如提高說話速度和清晰度，使用通訊設備	“如果你能告訴我這可能有助于他說話，或者用他的手清楚地簽名，我可能會冒險。”
獨立	提高腦癱患者或父母/照顧者的獨立性，包括減少對父母/照顧者的依賴	“如果它實現(xiàn)了獨立或一定程度的獨立，那么冒險是值得的。”“如果我的兄弟能夠在沒有家人幫助的情況下幫助自己做好準備或者能夠稍微運送自己，那就太好了。”
對干預的依賴	減少使用或獨立于物理治療、藥物、手術、設備和干預措施，例如肉毒桿菌素、踝足矯形器	“……放棄肉毒桿菌素注射的能力?！薄啊瓬p少髖部或脊柱的反復手術?！?/td>
生活質量	提高腦癱患者、父母、照顧者或家人的生活質量	“……改善他們的生活質量和家庭的生活質量?！?/td>
身體的	減少疼痛、疲勞和受傷風險	“我希望能夠有更好的日子，而不是更糟糕的日子。醒來時沒有痛苦?！?/td>
心理	更幸福的生活、尊嚴和自信	“這意味著包容。并向她證明她是一筆寶貴的財富。目前，她被人議論、忽視或貶低。”
任何改進	任何領域的任何改進都被認為是“有價值的”	“我們會采取任何我們能得到的改進?！?/td>

討論

這是第一項調查澳大利亞CP社區(qū)人士對神經干細胞療法治療腦癱的可接受性的研究。

我們發(fā)現(xiàn)總體而言，>75%的參與者愿意在所有三種細胞來源（胎兒、胚胎和iPSC）中使用神經干細胞，支持使用這些細胞類型作為腦癱的潛在治療方法。

此外，該研究表明，如果有嚴格的監(jiān)管，參與者會接受人類胚胎干細胞。

參與者愿意使用神經干細胞，盡管需要接受“有風險的”神經外科和免疫抑制手術，并表示愿意參加神經干細胞移植治療的臨床試驗。這與一項針對脊髓損傷患者的調查一致，該調查顯示參與者將在干細胞臨床試驗中承擔特定水平的風險（例如，1%的感染風險）。這些結果并不令人驚訝，因為我們知道許多患者愿意花費巨大的經濟成本前往接受具有潛在風險的干細胞治療。

結論

神經干細胞移植有可能改善腦癱中受傷的腦組織并減輕癥狀/功能，但圍繞神經干細胞移植治療用途的復雜考慮需要利益相關者和社區(qū)的意見。

在這里，我們已經表明，即使提供了道德和實際考慮因素，澳大利亞腦癱社區(qū)的人們也支持神經干細胞移植治療。

參考資料：Smith MJ, Finch-Edmondson M, Miller SL, Webb A, Fahey MC, Jenkin G, Paton MCB, McDonald CA. Acceptability of neural stem cell therapy for cerebral palsy: survey of the Australian cerebral palsy community. Stem Cell Res Ther. 2023 Feb 3;14(1):18. doi: 10.1186/s13287-023-03246-2. PMID: 36737828; PMCID: PMC9898914.

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