間充質(zhì)干細(xì)胞作為再生醫(yī)學(xué)時(shí)代的“治療工作室”

MSC是一類在人體組織中發(fā)現(xiàn)的多能細(xì)胞，例如骨髓、脂肪組織、牙髓和骨膜，一層包裹骨骼的結(jié)締組織。它們也被稱為：間充質(zhì)干細(xì)胞、藥物信號(hào)細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞。

為什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)烈的治療興趣，因?yàn)樗鼈兇砹司哂兄委煻喾N急性和退行性疾病潛力的細(xì)胞群。

首先，間充質(zhì)干細(xì)胞避免了圍繞胚胎干細(xì)胞研究的倫理問題。其次，反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)MSCs具有免疫逃避性，這使它們成為異體移植的有利細(xì)胞類型。MSC可降低排斥反應(yīng)和移植并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在使用自體MSC支持人體組織（包括軟骨、半月板、肌腱、骨折等）的健康愈合方面也取得了顯著進(jìn)展。

大約十年來，MSC在很大程度上被認(rèn)為是造血干細(xì)胞 (HSC) 的支持性飼養(yǎng)層。然后，研究界的情緒向相反的方向強(qiáng)烈轉(zhuǎn)變，盡管MSC表現(xiàn)出相當(dāng)有限的分化潛能，但仍被匆忙標(biāo)記為“干細(xì)胞”。這種特征具有誤導(dǎo)性，并推動(dòng)研究轉(zhuǎn)向涉及半分化且通常為非移植細(xì)胞的結(jié)果。

事實(shí)上，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為MSCs通過成熟為受損組織的替代細(xì)胞來治愈，這在很大程度上（或完全）是不正確的。目前的研究表明，MSCs的力量源于它們調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和影響人體自身再生機(jī)制的能力。這種理解對(duì)于尋求MSC產(chǎn)品、技術(shù)和療法商業(yè)化的有效途徑至關(guān)重要。公共、私營(yíng)、學(xué)術(shù)和政府部門繼續(xù)探索MSC如何發(fā)揮其作用。

近年來，人類間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC) 已成為許多基于細(xì)胞的產(chǎn)品的基礎(chǔ)技術(shù)。MSC是多能祖細(xì)胞，具有多向分化潛能，能夠在體外分化為脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

此外，它們能夠遷移到炎癥部位，并通過與先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相關(guān)的淋巴細(xì)胞相互作用，發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎作用。它們可以很容易地從各種組織來源中分離出來，并進(jìn)行擴(kuò)展以用于廣泛的治療商業(yè)化。

間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)

對(duì)ClinicalTrials.gov的搜索顯示，MSC正在多達(dá)12,700項(xiàng)針對(duì)細(xì)胞療法、基因療法、組織工程和組合產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。臨床試驗(yàn)正在研究MSC的適應(yīng)癥，包括：骨科損傷、骨髓移植后的移植物抗宿主病 (GvHD)、心血管疾病、自身免疫性疾病和肝臟疾病。

此外，用于過表達(dá)抗腫瘤基因或治療因子的MSC基因編輯拓寬了它們的應(yīng)用。

在國(guó)外，MSC產(chǎn)品審批相對(duì)較早，但正在逐步加速。例如，加拿大和新西蘭的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn) Prochymal (Osiris Therapeutics)，它含有同種異體骨髓來源的MSC，用于治療兒童類固醇耐藥性GvHD。

韓國(guó)已批準(zhǔn)兩種MSC產(chǎn)品：一種是用于治療退化性關(guān)節(jié)炎的同種異體臍帶血衍生MSC產(chǎn)品（Cartistem），另一種是用于治療克羅恩病患者肛瘺的自體脂肪組織衍生MSC產(chǎn)品（Cupistem）疾病。

Alofisel（TiGenix 和Takeda，在歐洲獲得批準(zhǔn)）、Temcell（JCRpharmaceuticals，在日本獲得批準(zhǔn)）、Heartsheet（Terumo，在日本獲得批準(zhǔn)）和Cellgram-AMI（FCB-Pharmicell，在韓國(guó)獲得批準(zhǔn)）是其他含有間充質(zhì)干細(xì)胞的產(chǎn)品.

在另一個(gè)有趣的例子中，Cynata Therapeutics正在使用其Cymerus技術(shù)開發(fā)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的MSC。Cymerus?技術(shù)利用源自成年供體的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 作為生成間充質(zhì)成血管細(xì)胞 (MCA) 的起始材料，隨后將細(xì)胞分化為MSC。在Mahendra Rao博士的指導(dǎo)下， Implant Therapeutics也在設(shè)計(jì)iPSC 衍生的MSCs (iPSC-MSCs)。?還有許多其他MSC候選產(chǎn)品。

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡和外泌體

即使MSC不移植或長(zhǎng)期存在，MSC也會(huì)分泌細(xì)胞外囊泡 (EV) 和外泌體，這些囊泡在離開靶位點(diǎn)后似乎會(huì)產(chǎn)生旁分泌作用。因此，人們?cè)絹碓疥P(guān)注探索MSC衍生的外泌體/EV作為基于MSC療法的無細(xì)胞替代品的潛力。

近年來，一些研究人員將他們的研究重點(diǎn)從MSCs轉(zhuǎn)移到從 MSCs 獲得的成分上。這些成分包括來自可執(zhí)行特定生物活性的MSC的提取物、微泡和外泌體。與 MSCs 的整個(gè)細(xì)胞相似，來自 MSCs 的外泌體已證明具有修復(fù)組織損傷、抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的能力。

已發(fā)現(xiàn)從脂肪組織中分離出的外泌體通過影響成纖維細(xì)胞的特性來加速皮膚傷口愈合。來自 MSC 的細(xì)胞外囊泡也顯示出類似的特性。已觀察到單次靜脈內(nèi)注射外泌體可改善心肌梗死后的心臟功能。研究還表明，MSCs 的外泌體可以在體外促進(jìn)心臟干細(xì)胞增殖。進(jìn)一步的研究表明，來自 MSC 的外泌體可有效用于治療急性腎損傷、肝纖維化和肌肉骨骼疾病。

盡管有這些有前途的應(yīng)用，但也存在與 MSC 衍生的外泌體相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)記載，MSC衍生的外泌體參與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移和侵襲。此外，有初步證據(jù)表明，MSC外泌體作為納米載體的作用可能會(huì)引起與多藥耐藥機(jī)制或免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的影響。潛在地，可以利用MSC-外泌體在癌癥進(jìn)展中的作用來制定有效的治療方案，但這一研究領(lǐng)域需要進(jìn)一步研究。

多樣化的間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用

除了上述治療應(yīng)用外，MSC還在藥妝和食品行業(yè)中得到應(yīng)用。L’Oreal和Johnson & Johnson現(xiàn)在專注于將生物成分（例如來自MSC的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子）添加到他們的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中，并在生物打印的人體皮膚模型上測(cè)試這些產(chǎn)品。

人造肉行業(yè)正專注于通過使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室培育肉的原材料，以創(chuàng)新方式解決全球?qū)θ忸惖男枨?。廣泛的研究正在針對(duì)使用從 MSCs 獲得的肌肉前體細(xì)胞（衛(wèi)星細(xì)胞）和脂肪細(xì)胞來達(dá)到這個(gè)目的。

MSC行業(yè)也見證了對(duì)cGMP生物過程介質(zhì)和輔助材料 (AM)（例如試劑）的巨大需求。

MSC的全球市場(chǎng)

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞越來越多地被視為一種新的治療方法和再生醫(yī)學(xué)中使用的治療候選者。大多數(shù)情況下，間充質(zhì)干細(xì)胞治療潛力是通過它們對(duì)環(huán)境的旁分泌作用來開發(fā)的。具體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞已證明具有誘導(dǎo)血運(yùn)重建、保護(hù)組織免受應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生積極影響的能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體似乎也是一種有趣的無細(xì)胞方法，可以調(diào)節(jié)傳統(tǒng)上與間充質(zhì)干細(xì)胞療法相關(guān)的許多治療效果。

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