獲得細胞治療產(chǎn)品的定價

瑞士制藥巨頭諾華公司創(chuàng)造了歷史，成為第一家在美國獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法的公司。諾華公司宣布其轉(zhuǎn)基因自體（“自衍生”）免疫細胞療法Kymriah的每個療程費用為475,000美元。此后不久，Kite Pharma宣布其CAR-T療法Yescarta在美國獲得批準(zhǔn)，標(biāo)價為373,000美元。雖然這些價格昂貴，但遠非引領(lǐng)潮流。

細胞療法定價和產(chǎn)品

在本文中：

• 全球獲批的干細胞治療產(chǎn)品有哪些？
• 細胞治療費用
• 獲批細胞治療產(chǎn)品的定價
• 傷口護理療法
• 基于軟骨的細胞療法
• 靜脈細胞療法
• 基于細胞的基因治療
• 干細胞治療的費用
• 自體與同種異體干細胞移植
• 細胞療法定價
• 中國干細胞臨床治療進展

全球獲批的干細胞治療產(chǎn)品有哪些？

全球獲批上市的干細胞治療產(chǎn)品：21種

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者Thomas C. Sudhof教授曾表示，?“我們可以把疾病進行控制，干細胞是一個非常好的治療方法”。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療無法解決的問題上，干細胞研究將帶來新的希望?！?/p>

截至目前，全球共有21種干細胞產(chǎn)品已在全球獲得批準(zhǔn)，其中12種獲得美國FDA或歐洲EMA的批準(zhǔn)。其余9種產(chǎn)品主要在亞洲獲得批準(zhǔn)。值得注意的是，獲批產(chǎn)品主要是由造血干細胞或間充質(zhì)干細胞組成。另外，還有一個角膜緣干細胞產(chǎn)品。

造血干細胞產(chǎn)品：10種

目前全球批準(zhǔn)的造血干細胞療法共有 10 種。其中美國FDA批準(zhǔn)8種臍血產(chǎn)品，均用于造血干細胞移植的治療。歐盟EMA 批準(zhǔn) 2 種基于自體造血干細胞的基因療法，Strimvelis用于腺苷脫氨酶缺乏癥，Zynteglo用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。

臍血造血干細胞比其他來源的異體造血干細胞更有優(yōu)勢。因為臍血獲得更容易，對人類白細胞抗原的耐受性更高，風(fēng)險較低。

此外，Strimvelis和Zynteglo均是EMA批準(zhǔn)的基于自體造血干細胞的基因療法。

?2016年，EMA批準(zhǔn)Strimveli，適用于腺苷脫氨酶缺乏癥，一種由腺苷脫氨酶基因編碼突變引起的免疫缺陷疾病。

?2019年，EMA批準(zhǔn)Zyntegl, 適用于治療輸血依賴性地中海貧血，這是一種由β-珠蛋白基因突變引起的遺傳性疾病，導(dǎo)致成人血紅蛋白顯著減少或缺失。

間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品：10種

目前全球批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品共有 10 種，但沒有一款獲得美國FDA 的批準(zhǔn)。根據(jù)作用機制和批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，MSCs產(chǎn)品可分為兩大類：組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。

除了已經(jīng)批準(zhǔn)的造血干細胞和MSCs產(chǎn)品外，此外，還有角膜緣干細胞：EMA 2015 年批準(zhǔn)的 Holoclar是一種將自體角膜緣干細胞種植于纖維蛋白膠支架上的組織工程干細胞產(chǎn)品，用于治療眼部灼傷引起的 LSC 缺乏癥。

細胞治療費用

細胞療法的定價存在爭議，因為大多數(shù)細胞療法產(chǎn)品的價格都比傳統(tǒng)藥物高出數(shù)倍。不幸的是，大多數(shù)藥物都可以大量制造和儲存以供現(xiàn)成使用，而細胞療法涉及活細胞，需要采用不同的方法進行商業(yè)規(guī)模的制造、運輸、儲存和患者使用。

迄今為止，價格最高的治療方法不是細胞療法，而是基因療法 (Glybera)。在推出時，Glybera是西方世界批準(zhǔn)的第一個基因療法，在德國上市銷售，每次治療的成本接近100萬美元。^[1]破紀(jì)錄的價格標(biāo)簽于2014年 11月公布，當(dāng)時Uniqure及其營銷合作伙伴Chiesi向德國當(dāng)局提交了一份定價檔案，以推出Glybera。不幸的是，Glybera后來因銷量不佳而退出歐洲市場。

在Glybera、Kymriah、Yescarta和其他十幾種細胞療法獲得批準(zhǔn)后，圍繞定價和報銷的對話已成為細胞療法行業(yè)的焦點。

獲批細胞治療產(chǎn)品的定價

與藥物相比，細胞療法需要不同的定價分析。下面顯示了已上市的獲批細胞療法產(chǎn)品的價格標(biāo)簽（以美元為單位的價格），并且有標(biāo)準(zhǔn)化的市場定價。  

獲批細胞治療產(chǎn)品的定價：

美國Organogenesis & Novartis AG 的Apligraf?=每次使用1,500-2,500美元^[2]

美國Genzyme的Carticel=15,000至35,000美元^[3]

韓國MEDIPOST的Cartistem=19,000-21,000美元^[4]?,?^[5]Anterogen的Cupistem在韓國=每次治療3,000-5,000 美元^[6]。

Tigenix的ChondroCelect在歐盟=~24,000美元（20,000歐元）^[7]

美國AdvancedTissue Science的Dermagraft=每次治療1,700美元^[8],?

[9]Vericel的Epicel在美國=6,000-10,000 美元/全身表面積的1%^[10]HearticellgramFCB-Pharmicell 在韓國=19,000 美元^[11]

日本Terumo的HeartSheet=HeartSheetA套件為56,000美元（6,360,000日元）；

HeartSheetB試劑盒15,000美元（1,680,000日元）（*每次給藥使用一個A試劑盒和 5個 B試劑盒）^[12] 

歐盟Chiesi Framaceutici的Holoclar=未知（患者人數(shù)非常少）?美國諾華公司的Kymriah=每次治療425,000 美元^[13]?

美國NuVasive的Osteocel=600美元/cc^[14]，^[15]Osiris Therapeutics 和 Mesoblast 在加拿大的Prochymal = ~ 200,000 美元^[16]?

美國Dendreon和Valeant Pharma的Provenge=93,000美元^[17]?,?

^[18]CO.DONAG在歐盟的Spherox=9,500 –12,000美元（8,000–10,000歐元）每次治療^[19]GSK在歐盟的
Strimvelis=665,000美元（世界上最昂貴的療法之一）^[20],?^[21]日本JCRPharmaceuticalsCo. Ltd.的Temcell = 115,000-170,000美元^[22]。

*TEMCELL的定價為7,600美元（每袋868,680日元），一袋72m細胞每周給藥兩次，2m細胞/kg體重每次給藥所需^[23]。

美國Kite Pharma的Yescarta=373,000美元^[24]

傷口護理療法

如上表所示，傷口護理產(chǎn)品往往具有最低的細胞療法定價，通常每次使用成本為1,500至2,500美元。例如，Apligraf^?由健康人體皮膚中的細胞制成，用于治愈3-4周后仍未痊愈的潰瘍（每次使用1,500-2,500美元），而Dermagraft是一種“皮膚替代品”，放置在您的皮膚上潰瘍來覆蓋它并幫助它愈合（每次應(yīng)用1,700 美元）。

有趣的是，Epicel是一種治療全身表面積大于或等于30%的深層真皮或全層燒傷的藥物。它的定價更高，為每1%的全身表面積6,000-10,000美元，因為它不是用于治療單個傷口部位，而是用于治療患者身體的大面積表面積。

基于軟骨的細胞療法

接下來，基于軟骨的細胞療法產(chǎn)品的中檔定價往往在10,000美元到35,000美元之間。例如，Carticel是一種由自體軟骨細胞組成的產(chǎn)品（定價15,000至35,000美元），CARTISTEM是一種膝關(guān)節(jié)軟骨再生療法（定價 19,000至21,000美元），而ChondroCelect 是一種含有軟骨細胞的植入懸浮液（定價24,000美元）。2017 年7月，歐洲EMA還批準(zhǔn)Spherox作為治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的產(chǎn)品，每次治療的定價為9,500美元至 12,000 美元（8,000歐元至10,000歐元）。

靜脈細胞療法

下一個最昂貴的細胞治療產(chǎn)品是靜脈內(nèi)給藥的產(chǎn)品，價格從大約90,000美元到200,000美元不等。例如，Prochymal是一種靜脈內(nèi)給藥的同種異體MSC療法，來自成人捐贈者的骨髓（定價200,000美元），Provenge是一種靜脈內(nèi)給藥的前列腺癌癌癥免疫療法（93,000美元），而Temcell是一種靜脈內(nèi)給藥的自體 MSC 產(chǎn)品，用于同種異體骨髓移植后急性GVHD的治療（定價115,000-170,000美元）。

基于細胞的基因治療

最后，世界上許多最昂貴的細胞療法都是基因療法，價格從500,000美元到1,000,000美元不等。

例如，Kymriah是第一個在美國獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T細胞療法（每個療程定價為475,00美元）。Strimvelis是一種體外干細胞基因療法，用于治療患有非常罕見疾病ADA-SCID的患者（定價665,000美元）。

細胞療法的費用

盡管這些概括并不適用于所有細胞療法產(chǎn)品，但它們解釋了大部分細胞療法定價，并為估算細胞療法定價和報銷提供了一個有價值的模型。下表總結(jié)了此信息。

獲批細胞療法的定價表

自體與同種異體干細胞移植

另一個參考點也很有價值。RIKEN研究所于2014年將自體iPSC衍生的RPE細胞移植到人類患者體內(nèi)，啟動了世界上第一個涉及iPSC衍生產(chǎn)品的臨床試驗。雖然該試驗后來因安全問題而暫停，但它于2016年恢復(fù)，這次使用同種異體iPSC衍生細胞產(chǎn)品。

研究小組表示，通過使用儲存的iPS細胞，準(zhǔn)備移植所需的時間可以從11個月減少到短短一個月，而目前約1億日元（889,100 美元）的成本可以減少到1 個月。 -五分之一或更少。^[25]

影響細胞療法定價的因素

雖然影響細胞療法定價的因素很多，但可用于預(yù)測市場定價的關(guān)鍵變量包括：

• 細胞療法是否涉及基因操作
• 細胞治療產(chǎn)品類型
• 是自體還是同種異體治療

另一個復(fù)合因素是市場規(guī)模，因為傷口愈合和軟骨替代療法有大量的患者群體，而一些更昂貴的療法只針對較小的患者群體。^[26]

中國干細胞治療臨床進展

總體來看，細胞治療從早期對細胞療法的質(zhì)疑，到現(xiàn)在變成一個充滿活力的新興行業(yè)，細胞正如雨后春筍般興起，為諸多難治性疾病提供了一條有效治療途徑。

在免疫細胞臨床應(yīng)用方面，我國已批準(zhǔn)兩款CAR-T細胞療法上市，分別是：2021年6月獲批上市的阿基侖賽注射液（復(fù)星凱特產(chǎn)品）和2021年9月上市的瑞基奧侖賽注射液（藥明巨諾產(chǎn)品）。

然而，在干細胞臨床應(yīng)用方面根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公示信息顯示，截止2022年10月31日，共有29個干細胞新藥項目獲得國家臨床默示許可。分別是胎盤、臍帶、牙髓、宮血、異體/自體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞，適應(yīng)癥包括膝骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病足潰瘍、銀屑病、肺纖維化、肝衰竭、卒中、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、克羅恩病和 GvHD。

我國的細胞治療擁有廣闊的應(yīng)用市場和較為深厚的科研積淀，加上中央和地方不斷出臺的利好政策支持，我國的細胞行業(yè)已經(jīng)形成了龐大的市場規(guī)模，隨著臨床轉(zhuǎn)化以及市場的發(fā)展，細胞治療在國內(nèi)造?；颊叩臅r代也將到來。

參考資料：

[1] $1-Million Price Tag For Glybera Gene Therapy: Trade Secrets”. Available at http://blogs.nature.com/tradesecrets/2015/03/03/1-million-price-tag-set-for-glybera-gene-therapy. Web. 21 Aug. 2017.
[2] 2017 Apligraf ? Medicare Product and Related Procedure Payment, Organogenesis. Available at: http://www.apligraf.com/professional/pdf/PaymentRateSheetHospitalOutpatient.pdf. Web. 3 Mar. 2017.
[3] “CARTICEL? (Autologous Chondrocyte Implantation, Or ACI)”. Available at: https://www.painscience.com/articles/cartilage-repair-with-carticel-review.php. Web. 3 Aug. 2017.
[4] Cartistem?, What. “What Is The Cost Of Cartistem?” Available at: http://www.stemcellsfreak.com/2015/01/cartistem-price.html. N.p., 2017. Web. 3 Mar. 2017.
[5] “Cartistem”. Kneeguru.co.uk. Available at: http://www.kneeguru.co.uk/KNEEtalk/index.php?topic=59438.0. Web. 3 Aug. 2017.
[6] Stem Art, Stem Cell Therapy Pricing. Available at: http://www.stem-art.com/Library/Miscellaneous/SCT%20products%20%20Sheet%201.pdf. Web. 3 Mar. 2017.
[7] Are Biosimilar Cell Therapy Products Possible? Presentation by Christopher A Bravery [PDF]. Available at: http://advbiols.com/documents/Bravery-AreBiosimilarCellTherapiesPossible.pdf. Web. 3 Aug. 2017.
[8] Artificial Skin, Presentation by Nouaying Kue (BME 281). Available at: www.ele.uri.edu/Courses/bme281/F12/NouayingK_1.ppt. Web. 3 Mar. 2017.
[9] Allenet, et al. “Cost-effectiveness modeling of Dermagraft for the treatment of diabetic foot ulcers in the french context.” Diabetic Metab. 2000 Apr;26(2):125-32.
[10] Epicel Skin Grafts,  Sarah Schlatter, Biomedical Engineering, University of Rhode Island. Available at: http://www.ele.uri.edu/Courses/bme281/F08/Sarah_1.pdf. Web. 31 July. 2017.
[11] Nature. (2011). South Korea’s stem cell approval. [online] Available at: http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n10/full/nbt1011-857b.html. Web. 3 Sept. 2017.
[12] Novick, Coline Lee. Translated version of the first two pages of Terumo’s Conditionally Approved HeartSheet NHI Reimbursement Price. [Twitter Post] Available at: goo.gl/YGCh6z. Web. 21 Sep. 2017.
[13] Fortune.com. (2017). Is $475,000 Too High a Price for Novartis’s ‘Historic’ Cancer Gene Therapy? [online] Available at: http://fortune.com/2017/08/31/novartis-kymriah-car-t-cms-price/ Web. 8 Sept. 2017.
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[15] Hiltzik, Michael. “Sky-High Price Of New Stem Cell Therapies Is A Growing Concern”. Available at: http://www.latimes.com/business/hiltzik/la-fi-hiltzik-20151010-column.html. Web. 1 Sept. 2017.
[16] “Counting Coup: Is Osiris Losing Faith In Prochymal?, Busa Consulting LLC. Available at: http://busaconsultingllc.com/scsi/organelles/counting_coup_prochymal.php. Web. 3 Aug. 2017.
[17] “Dendreon Sets Provenge Price At $93,000, Says Only 2,000 People Will Get It In First Year | Xconomy”. Available at: http://www.xconomy.com/seattle/2010/04/29/dendreon-sets-provenge-price-at-93000-says-only-2000-people-will-get-it-in-first-year/. Web. 3 Mar. 2017.
[18] “Dendreon: Provenge To Cost $93K For Full Course Of Treatment | Fiercebiotech”. Available at: http://www.fiercebiotech.com/biotech/dendreon-provenge-to-cost-93k-for-full-course-of-treatment. Web. 3 Mar. 2017.
[19] Warberg Research. CO.DON (CDAX, Health Care). Available at: http://www.codon.de/fileadmin/assets/pdf/03_Investor/Research_Report/2017_07_24_CO.DON_Note_Warburg_Research_englisch.pdf. Web. 21 Sept. 2017.
[20] “GSK Inks Money-Back Guarantee On $665K Strimvelis, Blazing A Trail For Gene-Therapy Pricing | Fiercepharma”. Available at: http://www.fiercepharma.com/pharma/gsk-inks-money-back-guarantee-665k-strimvelis-blazing-a-trail-for-gene-therapy-pricing. Web. 3 Mar. 2017.
[21] Strimvelis”. Wikipedia.org. Available at: https://en.wikipedia.org/wiki/Strimvelis. Web. 13 Aug. 2017.
[22] “Mesoblast’S Japan Licensee Receives Pricing For TEMCELL? HS Inj. For Treatment Of Acute Graft Versus Host Disease”. Mesoblast Limited, GlobeNewswire News Room. Available at: https://globenewswire.com/news-release/2015/11/27/790909/0/en/Mesoblast-s-Japan-Licensee-Receives-Pricing-for-TEMCELL-HS-Inj-for-Treatment-of-Acute-Graft-Versus-Host-Disease.html. Web. 3 Mar. 2017.
[23] “TEMCELL? HS Inj. Receives NHI Reimbursement Price Listing,” JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. News Release, November 26, 2015. Available at: http://www.jcrpharm.co.jp/wp2/wp-content/uploads/2016/01/ir_news_20151126.pdf. Web. 3 Mar. 2017.
[24] “Kite’s Yescarta? (Axicabtagene Ciloleucel) Becomes First CAR T Therapy Approved by the FDA for the Treatment of Adult Patients With Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma After Two or More Lines of Systemic Therapy”. Business Wire. Web. 19 Oct. 2017.
[25] “Riken-Linked Team Set To Test Transplanting Eye Cells Using Ips From Donor | The Japan Times”. The Japan Times. N.p., 2017. Web. 23 July. 2017.
[26] LinkedIn Comment, by David Caron. Available at: https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:activity:6316277496551665664/. Web. 21 Sept. 2017.

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