概述：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 存在于多種組織的基質(zhì)成分中，包括多能干細(xì)胞、祖細(xì)胞和分化細(xì)胞。MSCs 因其再生特性及其在損傷后促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)的能力而迅速在臨床領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。

近年來，主要分離自骨髓、脂肪組織和臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞已被用于數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于治療各種疾病。然而，除了一些成功之外，基于MSC的療法也經(jīng)歷了幾次失敗。

MSC的新試驗(yàn)數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)；盡管如此，完整的結(jié)果僅適用于有限數(shù)量的試驗(yàn)。這種缺乏無助于防止可能無效和不必要的臨床試驗(yàn)。不成功研究的結(jié)果可能有助于規(guī)劃新的治療方法以改善臨床結(jié)果。

為了加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的批判性分析，我們回顧了過去六年發(fā)表的MSC臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展。已發(fā)表的416項(xiàng)試驗(yàn)中的大多數(shù)評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療心血管疾病、GvHD以及大腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的有效性，盡管一些試驗(yàn)旨在治療免疫系統(tǒng)疾病和傷口以及恢復(fù)組織。我們還報(bào)告了一些非正統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，其中包括不尋常的研究。

介紹

存在于大多數(shù)基質(zhì)組織中的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 是包含多能干細(xì)胞、祖細(xì)胞和分化細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞群。MSC能夠分化為中胚層后代，例如骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞。

1967年，F(xiàn)riedenstein首次對(duì) MSC進(jìn)行了表征，他從骨髓 (BM) 中分離出粘附的克隆形成成纖維細(xì)胞樣集落。源自CFU-F集落的細(xì)胞因其強(qiáng)大的體外復(fù)制能力和分化成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的能力而與眾不同。此外，在體內(nèi)重新移植時(shí)，CFU-F菌落能夠支持骨髓微環(huán)境。

1995年，Hillard Lazarus首次用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療；從那時(shí)起，這種方法已成為世界上最偉大的臨床實(shí)驗(yàn)方法之一。Lazarus的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)I期試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估了23例血液惡性腫瘤患者在離體培養(yǎng)擴(kuò)增和靜脈輸注后人骨髓來源的祖細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞的適用性。

直到2006年，由于缺乏用于分離和培養(yǎng)MSC的同質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，因此很難在臨床前和臨床領(lǐng)域建立可靠且可重復(fù)的應(yīng)用。這個(gè)問題促使國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì) (ISCT) 推薦了可用于表征獨(dú)特的MSC群體的基本和客觀標(biāo)準(zhǔn)：

• 在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長(zhǎng)時(shí)，MSC必須具有塑料粘附性。
• 大多數(shù)MSC群體 (≥95%) 必須通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD105、CD73和CD90呈陽(yáng)性；必須表達(dá)低水平的 MHCI類；MHCII類、CD11b、CD34、CD14、CD45和CD31必須為陰性。
• 在適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)條件下，MSC必須能夠在體外分化出中胚層來源的各種組織，例如骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞還是間充質(zhì)干細(xì)胞？

多年來，首字母縮略詞“MSC”的使用在文獻(xiàn)中引起了很大的混淆。Caplan在1990年代初期引入了“間充質(zhì)干細(xì)胞”一詞，表明MSC提供了真皮、肌肉、肌腱、骨骼、軟骨、韌帶、結(jié)締組織和脂肪細(xì)胞的生產(chǎn)來源。然而，沒有提供支持這種異質(zhì)細(xì)胞群干性的確定數(shù)據(jù)。

據(jù)推測(cè)，基質(zhì)干細(xì)胞群可能存在于骨髓微環(huán)境和其他組織的基質(zhì)成分中；因此，術(shù)語(yǔ)“間充質(zhì)干細(xì)胞”應(yīng)僅限于間充質(zhì)細(xì)胞群（圖1）。此外，ISCT建議將塑料貼壁細(xì)胞流暢地定義為間充質(zhì)干細(xì)胞，并將其命名為“多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”。這一聲明激發(fā)了科學(xué)界在所有書面文件和口頭交流中批準(zhǔn)這一命名法。盡管骨髓代表了MSC的主要來源，但一些儲(chǔ)庫(kù)已被確定為替代MSC儲(chǔ)庫(kù)，包括脂肪組織、臍帶血、胎盤、黃韌帶和牙髓。

在人體中，MSC活動(dòng)的損害對(duì)健康有巨大的影響，因?yàn)樗鼈冊(cè)诮M織和器官穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。這些特性已在基于MSC的細(xì)胞療法中得到利用

移植的間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)、減少局部炎癥并分化為損傷組織中的一種或多種細(xì)胞類型，從而有效地集中于損傷組織并積極參與組織修復(fù)。

此外，MSC在組織再生過程中通過釋放含有各種貨物（包括mRNA、蛋白質(zhì)和microRNA）的外泌體來減少炎癥并增加細(xì)胞增殖。MSCs通過與先天免疫系統(tǒng)相互作用表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性，顯示出促炎和抗炎活性。這些獨(dú)特的特性使MSC成為治療各種先天性和后天性疾病的有用候選者。已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)來評(píng)估細(xì)胞療法的可靠性和有效性，成千上萬的患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞移植以治療不同的疾?。阂浦参锟顾拗鞑?(GvHD)、惡性腫瘤、心臟病、免疫系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

當(dāng)前的綜述描述了從2015年至今的近期間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞療法的局限性和潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)

以下段落描述了MSC的主要生物學(xué)特性，以便更好地了解它們的治療潛力（圖2）。

種群異質(zhì)性

MSCs包含多能干細(xì)胞群，可以定向于某些特定的細(xì)胞譜系。一些發(fā)現(xiàn)表明這些細(xì)胞的分化潛能存在異質(zhì)性，因?yàn)镸SC培養(yǎng)物包括具有三潛能、雙潛能和單潛能分化能力的干細(xì)胞。

MSCs可以從各種胎兒或成人組織中獲得。比較從成人來源分離的MSC與從胎兒組織分離的MSC，后者在復(fù)制衰老開始前顯示出更高的增殖能力、更高的分化潛能和更長(zhǎng)的體外壽命。

從不同成人組織中分離出的MSCs也表現(xiàn)出生物學(xué)異質(zhì)性。特別是，從臍帶血中提取的MSCs無法在脂肪細(xì)胞中分化，而那些從骨髓中提取的MSCs則顯示出傾向于在骨細(xì)胞中分化。尚未在MSC特性與供體性別/年齡之間建立明確的相關(guān)性，盡管一些研究表明從老年供體獲得的MSC的增殖率、壽命和分化潛能會(huì)降低。這些差異表明可能存在環(huán)境生態(tài)位記憶，這可能有助于為給定的臨床應(yīng)用分離最合適的組織來源。

間充質(zhì)干細(xì)胞的分泌組

MSC分泌蛋白組被描述為生物活性分子的精心混合，包含游離部分——主要由生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞因子、脂質(zhì)中間分子、細(xì)胞粘附分子、白細(xì)胞介素和激素組成——和囊泡包裹部分——由參與攜帶各種貨物的外泌體和微泡，包括RNA（例如microRNA）、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA。這些循環(huán)因子主要通過介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的旁分泌作用參與組織再生和修復(fù)。細(xì)胞與周圍組織之間的這種串?dāng)_通信在免疫調(diào)節(jié)、血管生成、抗癌和組織保護(hù)中起著關(guān)鍵作用。在過去的十年中，研究人員將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向了MSC分泌蛋白組在細(xì)胞移植治療和無細(xì)胞治療中的重要性。

分泌蛋白組免疫調(diào)節(jié)特性

MSC活動(dòng)可以調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)。因此，MSC在治療免疫系統(tǒng)疾病方面表現(xiàn)出治療潛力。

分泌蛋白組的血管生成、促生存和組織再生特性

MSC的旁分泌功能是支持基于MSC的細(xì)胞療法有效性的主要機(jī)制之一。移植后，絕大多數(shù)MSCs在受體器官中持續(xù)存在很短的時(shí)間（約48小時(shí)），因此它們的有益作用不能歸因于替代受損細(xì)胞的分化過程。事實(shí)上，移植的MSCs釋放出過多的生長(zhǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子，能夠在MSC輸注后的最初幾天發(fā)揮血管生成、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用。

各種研究已證明MSCs在血管生成和動(dòng)脈生成中的作用，可用于改善冠心病、皮膚傷口愈合和后肢缺血。

幾項(xiàng)研究表明，MSC 對(duì)電離輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激也具有高度抵抗力?？傮w而言，MSCs可以通過設(shè)置氧化還原環(huán)境和氧化應(yīng)激來調(diào)節(jié)其細(xì)胞保護(hù)和抗炎特性。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法：臨床試驗(yàn)的最新概述

在過去的十年中，干細(xì)胞療法代表了再生醫(yī)學(xué)的革命性工具，MSCs已成為治療多種疾病的重要治療方法，由于自體移植、安全性等各種優(yōu)勢(shì)，在組織修復(fù)策略中提供了顯著優(yōu)勢(shì)圍繞細(xì)胞分裂，并且沒有畸胎瘤發(fā)作。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院-ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫(kù) (http://clinicaltrials.gov)，從2015年至今，已經(jīng)實(shí)施了416項(xiàng)基于使用MSCs治療各種病理的臨床試驗(yàn)。目前，在這些試驗(yàn)中，55項(xiàng)處于未招募狀態(tài)，233項(xiàng)處于招募狀態(tài)，117項(xiàng)已完成，11項(xiàng)試驗(yàn)已終止（提前結(jié)束）（圖3）。絕大多數(shù)試驗(yàn)是在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)行的，但其他國(guó)家也進(jìn)行了幾項(xiàng)調(diào)查（圖4）。

以下部分描述了最重要的試驗(yàn)，按目標(biāo)疾病類型分組。我們將注意力集中在已完成的試驗(yàn)上，主要是 II-III 期試驗(yàn)。在正文中，這些研究使用相應(yīng)的 clinicaltrials.gov 標(biāo)識(shí)符 (NCT) 進(jìn)行報(bào)告。

提醒讀者，臨床試驗(yàn)分為四個(gè)階段。

• 第一階段：一小群健康志愿者（20-100 人）接受幾個(gè)月的治療，以測(cè)試實(shí)驗(yàn)程序的安全性和劑量。
• 第二階段：需要更多的入組患者（最多數(shù)百名）來評(píng)估治療的療效和副作用。
• 第三階段：進(jìn)一步評(píng)估有效性和安全性，有時(shí)與其他眾所周知的藥物治療相結(jié)合。如果在此階段證明治療的安全性、有效性和不良反應(yīng)減少，則監(jiān)管醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)批準(zhǔn)該治療。
• 第四階段：人口眾多，治療長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。治療分析在其投放市場(chǎng)后繼續(xù)進(jìn)行，以檢查安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，心血管疾病是包括高血壓、冠心病、外周血管疾病和心肌梗塞在內(nèi)的一組心臟和血管疾病。心血管疾病是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。心肌梗死后，心肌細(xì)胞死亡，其功能喪失，隨后發(fā)生心室重塑、炎癥反應(yīng)和纖維瘢痕形成，最終導(dǎo)致心力衰竭。除了藥物治療和心臟移植之外，在過去十年中，MSCs的使用已成為一種令人鼓舞的心臟病細(xì)胞療法。

I期一項(xiàng)有趣的已完成研究 (NCT02509156) 旨在評(píng)估經(jīng)心內(nèi)膜注射骨髓同種異體MSCs (allo-MSCs) 治療心肌病 (AIC) 癌癥幸存者的安全性和可行性。次要目標(biāo)是確定從基線到6個(gè)月以及從基線到治療后12個(gè)月，allo-MSCs給藥對(duì)左心室功能和功能狀態(tài)的影響。在這項(xiàng)研究中，37名患者符合資格標(biāo)準(zhǔn)，其中一項(xiàng)是患者必須在臨床上至少兩年沒有癌癥，估計(jì)五年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)≤30%。

這項(xiàng)名為SENECA（癌癥幸存者的干細(xì)胞注射）的研究提供了一種有前途的修復(fù)受損心肌的新方法。前六名受試者參加了開放標(biāo)簽，導(dǎo)入期試驗(yàn)并獲得1億個(gè)allo-MSCs；其余30名患者將按1:1的比例隨機(jī)分配，通過20次經(jīng)心內(nèi)膜注射接受同種異體MSC或載體。所有終點(diǎn)都/將在治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估。SENECA研究的方法代表了第一個(gè)通過直接向心臟注射細(xì)胞來治療AIC的臨床試驗(yàn)。

初步結(jié)果和進(jìn)一步調(diào)查已經(jīng)發(fā)表。參與該試驗(yàn)的研究人員得出結(jié)論，經(jīng)心內(nèi)膜細(xì)胞給藥似乎是安全可行的，盡管I期研究規(guī)模較小，沒有動(dòng)力或旨在評(píng)估療效；需要旨在評(píng)估療效的更大規(guī)模的II期和III期試驗(yàn)。

其余處于招募狀態(tài)的心血管疾病臨床試驗(yàn)（I 期或 II 期）提供了一些其他選擇：PERISCOPE（使用間充質(zhì)干細(xì)胞的心包基質(zhì)治療梗死心肌組織患者–NCT03798353）、MESAMI2（間充質(zhì)干細(xì)胞給藥）在患有慢性缺血性心肌病的患者- NCT02462330）和 AMASCIS-02（缺血性中風(fēng)中的同種異體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 – NCT04280003）。這些試驗(yàn)使用從同種異體臍帶、沃頓氏膠或自體骨髓中分離的MSC，以驗(yàn)證通過心肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射進(jìn)行的細(xì)胞治療的安全性和潛在益處。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病

同種異體造血干細(xì)胞移植似乎是治療血液病和自身免疫性疾病最成功的策略。然而，移植物抗宿主病 (GvHD) 是限制這種治療方法成功的主要因素之一，它會(huì)影響移植患者的存活率。GvHD在宿主組織和實(shí)體器官移植（肺、皮膚、肝臟和消化道）后也很常見。根據(jù)不同的病理參數(shù)，GvHD在臨床上分為急性（aGvHD）或慢性（cGvHD）。類固醇療法是治療aGvHD的早期方法；然而，在許多情況下 (30-50%)，aGvHD無法通過類固醇治療得到控制，需要額外的治療策略。在這種情況下，具有免疫調(diào)節(jié)能力的MSCs可以在對(duì)抗類固醇治療耐藥的 aGvHD的治療方法中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

布魯爾等在I期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn) (NCT02923375) 中招募了16名患有類固醇耐藥性aGvHD (SR-aGvHD) 的患者。受試者分為兩組（隊(duì)列A和隊(duì)列B）并接受iPSC衍生的MSCs的靜脈內(nèi)給藥在第0天和第7天。隊(duì)列A接受了100萬個(gè)細(xì)胞/kg 的劑量，最多達(dá)1億個(gè)細(xì)胞，而隊(duì)列B接受了200萬個(gè)細(xì)胞/kg 的劑量，最多達(dá)2億個(gè)細(xì)胞。來自患者成纖維細(xì)胞的iPSCs具有很大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兛梢约铀購(gòu)膯未潍I(xiàn)血中產(chǎn)生大量富有成效的MSCs，克服了與供體來源的MSCs生產(chǎn)相關(guān)的限制。該程序安全且耐受性良好，沒有明顯的不良事件，因此也可以針對(duì)其他炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病進(jìn)行研究。

庫(kù)爾茨伯格等人。描述了一項(xiàng)III期前瞻性研究 (NCT02336230)，用于治療54名年齡在2個(gè)月至17歲之間的患有皮質(zhì)類固醇耐藥性aGvHD的兒科受試者（男性和女性）。連續(xù)4周每周兩次以2×106個(gè)MSCs/kg 的劑量對(duì)患者進(jìn)行靜脈MSC注射 (Remestemcel-L)。與對(duì)照組相比，該治療在第28天顯著提高了總體反應(yīng)率 (OR)。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OR (70.4%) 持續(xù)到第100天，包括完全緩解率從第28天的29.6%提高到第100天的44.4%?？偵媛试诘?00天為74.1%，在第180天為68.5%。作者指出，Remestemcel-L療法具有耐受性、安全性和無毒性，代表了對(duì)患有類固醇耐藥性aGvHD的兒科患者的有效治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療大腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病

基于MSC的療法也作為一種有前途的新療法出現(xiàn)，用于治療多種腦部和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MSC的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、遷移、免疫抑制和組織再生特性可用于治療具有炎癥病因的神經(jīng)損傷和神經(jīng)病理學(xué)。

近年來，各種臨床研究報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法在治療中風(fēng)（NCT02378974、NCT03371329）、多系統(tǒng)萎縮（NCT03265444）、多發(fā)性硬化（NCT02495766、NCT02403947）、肌萎縮側(cè)索硬化（NCT03280056）、帕金森?。∟CT02611167、NCT03684122）、阿爾茨海默?。∟CT03117738）和慢性脊髓損傷（NCT02152657、NCT02981576、NCT02570932）。

彼得魯?shù)热嗽谒麄兊难芯?(NCT02166021) 中描述了自體MSC移植對(duì)多發(fā)性硬化癥患者的健康影響。他們?cè)u(píng)估了 MSC 給藥的最佳程序、其安全性和臨床療效。

2015年至2018年間，48名活動(dòng)性和進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者入組?；颊弑浑S機(jī)分為3個(gè)不同的組：鞘內(nèi)注射組、靜脈注射組和假注射。六個(gè)月后，一半通過鞘內(nèi)和靜脈注射接受MSCs的患者接受了第二次細(xì)胞治療，而剩下的一半接受了安慰劑。作者聲稱，干細(xì)胞治療具有良好的耐受性，并能對(duì)主要終點(diǎn)產(chǎn)生短期健康影響，尤其是在患有活動(dòng)性疾病的患者中。此外，在對(duì)不同疾病參數(shù)的評(píng)估中，鞘內(nèi)注射比靜脈內(nèi)注射更有效，盡管需要III期試驗(yàn)來證實(shí)這些結(jié)果。

在一項(xiàng)類似的調(diào)查中，正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以探索基于MSC的療法治療多發(fā)性硬化癥的有效性和安全性 (NCT02239393)。這項(xiàng)名為MESEMS（多發(fā)性硬化癥的間質(zhì)干細(xì)胞）的研究計(jì)劃連接部分獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，遵循統(tǒng)一的協(xié)議，并共享一些關(guān)鍵的集中程序，例如數(shù)據(jù)分析和收集 。數(shù)據(jù)仍在評(píng)估中。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌肉、骨骼和軟骨疾病

MSCs分化成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和其他間充質(zhì)來源組織的能力使它們成為治療骨和軟骨疾病的理想候選者。骨關(guān)節(jié)炎是最常見的膝關(guān)節(jié)炎形式。它是一種退行性疾病，主要發(fā)生在50歲以上的人身上，但也可能發(fā)生在年輕人身上。在膝骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨關(guān)節(jié)緩慢、進(jìn)行性侵蝕，導(dǎo)致骨摩擦并促進(jìn)疼痛性骨刺。

由于這些原因，膝骨關(guān)節(jié)炎是間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究中研究最多的骨和軟骨疾病之一（NCT02580695、NCT04326985、NCT02351011、NCT03337243、NCT02958267、NCT03509025、NCT04037345、NCT02674399、NCT030 00712、NCT03990805、NCT01879046）。

JOINTSTEM (NCT02658344) 是一項(xiàng)使用自體脂肪來源的MSC的臨床試驗(yàn)。本研究的目的是在六個(gè)月內(nèi)促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)的軟骨生長(zhǎng)和再生。該研究是一項(xiàng)IIb期前瞻性、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)。將MSCs關(guān)節(jié)內(nèi)注射到12名患者中，并將結(jié)果與其他12名注射生理鹽水的患者（對(duì)照組）進(jìn)行比較。根據(jù)作者的說法，關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體脂肪MSCs為接受治療的患者提供了功能進(jìn)步和疼痛減輕，沒有副作用。然而，應(yīng)該進(jìn)行長(zhǎng)期研究，因?yàn)?個(gè)月是評(píng)估臨床療效和結(jié)構(gòu)結(jié)果的短時(shí)間段。此外，大樣本隊(duì)列是必要的。

在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，趙等人。在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中使用同種異體脂肪來源的MSCs。18名患者參加了I/IIa期臨床試驗(yàn) (NCT02641860)。所有個(gè)體被隨機(jī)分為三組（每組6名患者）并接受低劑量（1.0×107個(gè)細(xì)胞）、中劑量（2.0×107）或高劑量（5.0×107）關(guān)節(jié)內(nèi)注射細(xì)胞。初步數(shù)據(jù)顯示接受治療的患者功能有所改善，疼痛也有所減輕。這里也需要更大的患者隊(duì)列和長(zhǎng)期隨訪。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺和支氣管疾病

Pawel和Silvestri使用PNEUMOSTEM?作為細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于預(yù)防高死亡風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良。該研究 (NCT02381366) 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心、劑量遞增研究，包括向患者注射離體培養(yǎng)的同種異體、無關(guān)的人臍帶血來源的MSC。實(shí)驗(yàn)程序包括兩種細(xì)胞劑量：12名患者中的6名接受劑量 A（10 6 個(gè)細(xì)胞/kg），而其余接受氣管內(nèi)給藥的劑量 B（206個(gè)細(xì)胞/kg）。所有患者都耐受給藥，在第一個(gè)監(jiān)測(cè)期間（72 小時(shí)）沒有毒性，在隨后的 84 天沒有副作用。然而，隊(duì)列太小而無法評(píng)估真正的益處；需要更大規(guī)模的隨機(jī)研究來確定這種療法的有效性。

塵肺是一種肺部疾病，由于吸入二氧化硅等細(xì)小顆粒而發(fā)生。（因此，這種疾病通常被稱為矽肺病。）目前，還沒有有效的藥物治療可以改善呼吸功能并逆轉(zhuǎn)肺纖維化的進(jìn)程。目前，一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT02668068）分析和評(píng)估了臨床級(jí)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合常規(guī)療法全肺灌洗治療塵肺的安全性和有效性。已經(jīng)招募了80名參與者，他們將接受106個(gè)細(xì)胞/kg/人，這些細(xì)胞將在全肺灌洗后注射。審判仍在進(jìn)行中。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療傷口和修復(fù)

由于皮膚破損，足部潰瘍是糖尿病患者的常見后果。如果忽視感染性潰瘍，可能會(huì)導(dǎo)致截肢。未愈合的小截肢通常先于大截肢，這將對(duì)患者的功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大影響。

洛納爾迪等評(píng)估了在下肢輕微截肢的糖尿病患者的截肢殘端注射自體脂肪 MSC 的健康益處。在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (NCT03276312) 中，114名接受小下肢截肢的患者被隨機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理或細(xì)胞治療，稱為 Lipogems?。后一種治療基于使用最少數(shù)量的自體脂肪抽吸物進(jìn)行患者注射，并進(jìn)行最少的操作。該程序背后的基本原理是脂肪吸出物中存在未純化的MSC。通過評(píng)估輕微截肢后的愈合率和時(shí)間，作者發(fā)現(xiàn) Lipogems?提高了治療足部的愈合率。該方法是安全的，并且在所有情況下都獲得了技術(shù)上的成功。此外，皮膚趨向性和疼痛等級(jí)得到改善。

月亮等檢查了同種異體脂肪來源的 MSCs 在治療糖尿病足潰瘍中的潛力。59名患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受MSC給藥或聚氨酯薄膜（對(duì)照）。每周將嵌入薄膜或單獨(dú)薄膜的細(xì)胞應(yīng)用于糖尿病傷口 (NCT02619877)，并對(duì)這些傷口進(jìn)行12周評(píng)估。兩個(gè)月時(shí)，治療組73%的患者和對(duì)照組47%的患者實(shí)現(xiàn)了傷口完全閉合；三個(gè)月時(shí)，治療組的總傷口閉合率為82%，對(duì)照組為53%。沒有發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞療法相關(guān)的嚴(yán)重副作用。因此，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療糖尿病足潰瘍的一種有效且安全的方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)疾病

系統(tǒng)性硬化癥是一種進(jìn)行性自身免疫性疾病，由于皮膚、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟的彌漫性纖維化和血管異常而導(dǎo)致殘疾。

公園等在早期I期 (NCT03060551) 中進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究，以研究注射到系統(tǒng)性硬化癥患者體內(nèi)的自體脂肪組織衍生的基質(zhì)血管成分的有效性和安全性。20名手部殘疾患者的每根手指平均接受了3.61×106個(gè)MSC。計(jì)劃對(duì)每位患者進(jìn)行為期24個(gè)月的隨訪。根據(jù)結(jié)果，自體脂肪組織衍生的MSC注射到患者體內(nèi)具有良好的耐受性。該試驗(yàn)表明了擬議治療的臨床療效，因?yàn)樗龠M(jìn)了皮膚纖維化的改善、生活質(zhì)量和手指潰瘍的減輕。

自體脂肪來源的MSCs也被用于治療自身免疫性難治性癲癇。該研究的注冊(cè)試驗(yàn)編號(hào)為NCT03676569。在 6名患者中，自體MSCs的鞘內(nèi)注射每3個(gè)月重復(fù)3次。對(duì)所有參數(shù)和抗癲癇作用進(jìn)行了為期12個(gè)月的監(jiān)測(cè)。所有患者在注射后均表現(xiàn)出臨床改善。在某些情況下，觀察到短暫的輕微副作用，包括體溫升高、吸脂引起的疼痛和癲癇發(fā)作的輕微增長(zhǎng)。治療后，患者的社會(huì)功能和智力表現(xiàn)得到改善。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生針對(duì)細(xì)胞核的自身抗體。雖然大約50%的狼瘡患者患有狼瘡性腎炎，但目前尚無針對(duì)該并發(fā)癥的治療方法。對(duì)于狼瘡治療，臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上包含三項(xiàng)不同的研究，以評(píng)估從臍帶 (NCT03171194)、嗅粘膜 (NCT04184258) 和同種異體骨髓 (NCT03174587) 獲得的 MSC 的安全性和有效性。到目前為止，還沒有發(fā)表任何研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療其它疾病的臨床試驗(yàn)

潔明等在中國(guó)上海瑞金醫(yī)院開展了一項(xiàng)臨床研究 (NCT04213248)，以評(píng)估氣溶膠吸入異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療嚴(yán)重肺部疾?。ò▏?yán)重肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征）的安全性和耐受性和慢性阻塞性肺?。?。他們的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃基于已證明MSC和外泌體能夠顯著減少肺部炎癥和其他肺部損傷的研究。因此，他們認(rèn)為外泌體可能表現(xiàn)出與基于MSC的細(xì)胞療法相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?。結(jié)果仍然缺乏。

在注冊(cè)為NCT02742857的臨床試驗(yàn)中，研究人員旨在通過鞘內(nèi)注射與激光刺激經(jīng)顱 IV 和正中神經(jīng)相關(guān)的生物活性肽和MSC來逆轉(zhuǎn)腦死亡。這項(xiàng)招募了20名患者的研究已經(jīng)完成，但尚未提供任何結(jié)果。

另一項(xiàng)不同尋常的研究 (NCT04213248) 正在中國(guó)中山大學(xué)中山眼科中心進(jìn)行。研究人員試圖確定臍帶 MSC衍生的外泌體是否可以緩解cGvHD患者的干眼癥狀，因?yàn)?0-90%的此類患者受到干眼癥狀的影響，這可能會(huì)嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。外泌體治療的有效性將通過測(cè)量眼表指數(shù)評(píng)分來評(píng)估。其他分析將測(cè)量淚液分泌量、淚液破裂時(shí)間、眼睛發(fā)紅、淚液彎月面和視力。將招募大約27 名受試者。治療組將接受為期 2周的人工淚液以使基線正常化，然后以10 微克/滴的劑量給藥外泌體，每天四次，持續(xù) 14 天。

結(jié)論

我們回顧了過去六年（2015年至今）進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展——從骨髓、臍帶和脂肪庫(kù)中分離出 間充質(zhì)干細(xì)胞。大多數(shù)這些研究分析了此類細(xì)胞療法在治療心血管疾病、GvHD以及大腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的有效性，但也有試驗(yàn)分析其在治療免疫系統(tǒng)疾病和傷口以及組織修復(fù)方面的用途。

盡管新試驗(yàn)的數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)，但結(jié)果（陽(yáng)性或陰性）僅在少數(shù)已完成的臨床試驗(yàn)中公布。這一缺陷應(yīng)該得到解決，因?yàn)槿狈?shù)據(jù)無助于防止?jié)撛跓o效的臨床試驗(yàn)。

此外，不成功研究的數(shù)據(jù)可以為制定新的治療策略以改善臨床結(jié)果鋪平道路。陰性結(jié)果也可能來自招募患者數(shù)量非常有限的臨床試驗(yàn)；因此，應(yīng)高度反對(duì)這種做法。幾年前發(fā)表了一些關(guān)于如何使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)的指示，但這些建議仍然被忽視。供體差異、體外擴(kuò)增、免疫原性、衰老和低溫保存是可能對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的療法的有效性產(chǎn)生負(fù)面影響的關(guān)鍵因素。應(yīng)仔細(xì)解決所有這些問題，以便提供可靠、可重復(fù)且有效的間充質(zhì)干細(xì)胞療法。

參考資料：Galderisi, U.、Peluso, G. 和 Di Bernardo, G. 基于間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的臨床試驗(yàn)呈指數(shù)增長(zhǎng)：近年來我們?cè)谀睦铮?nbsp;干細(xì)胞 Rev and Rep 18 , 23–36 (2022)。https://doi.org/10.1007/s12015-021-10231-w

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