系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病，可影響多個器官系統(tǒng)，其表現(xiàn)和對治療的反應(yīng)各不相同。與成人SLE相比，兒童期確診的SLE發(fā)病率和死亡率更高，通常需要大量免疫抑制，且有嚴(yán)重副作用的風(fēng)險。

對于重癥或難治性疾病患者，仍存在大量未滿足的新療法需求，這些療法可以改善疾病控制并減少糖皮質(zhì)激素和其他毒性藥物的暴露。SLE的發(fā)病機(jī)制涉及B細(xì)胞失調(diào)和自身抗體產(chǎn)生，這是該疾病的標(biāo)志。目前批準(zhǔn)的B細(xì)胞定向療法通常會導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭不完全，并且可能不會針對導(dǎo)致SLE自身抗體的長壽漿細(xì)胞。

據(jù)推測，通過持續(xù)消除B細(xì)胞和漿母細(xì)胞，CAR-T療法可以阻止自身免疫并防止對當(dāng)前B細(xì)胞耗竭治療有抵抗力的患者的器官受損。

近期，期刊雜志Pediatric Rheumatology（小兒風(fēng)濕病學(xué)）發(fā)表了一篇“CAR-T細(xì)胞治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡：新時代的希望”的文獻(xiàn)綜述。

綜述表明CAR-T細(xì)胞療法在治療年輕成人難治性SLE方面已證明是安全有效的，據(jù)報道，單次輸注后療效可持續(xù)2年。最近有新療法被批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎，包括治療的誘導(dǎo)期；然而，這些藥物中的大多數(shù)都是作為附加療法。

在此，我們總結(jié)了目前利用CAR-T細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，并討論了這種治療方式治療狼瘡的未來。

什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，在普通人群中的發(fā)病率為0.1%，主要影響年輕女性。在這種終身性疾病中，包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞，導(dǎo)致患者T淋巴細(xì)胞減少、抑制性T細(xì)胞功能降低、B細(xì)胞過度增生，從而產(chǎn)生大量針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體，隨后在一系列不同器官引發(fā)免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，主要影響關(guān)節(jié)和皮膚，還可能導(dǎo)致對器官的嚴(yán)重?fù)p害。

近年來，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療取得了重大進(jìn)展，然而，仍有一些患者對當(dāng)前的療法沒有反應(yīng)，從而處于器官衰竭甚至死亡的高風(fēng)險中。此外，目前也沒有可靠的策略可以無藥物緩解甚至治愈該疾病，因此，患者通常需要終身治療。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病發(fā)病機(jī)制和針對性治療

先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)都與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。先天免疫系統(tǒng)包括補(bǔ)體蛋白、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞以及各種抗菌分子和支持細(xì)胞。在SLE中，凋亡物質(zhì)清除能力較差，從而允許細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)呈遞，然后引發(fā)炎癥級聯(lián)。補(bǔ)體途徑和Fas配體途徑的異常和缺陷也與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)。中性粒細(xì)胞凋亡缺陷會導(dǎo)致抗原產(chǎn)生增加并引發(fā)炎癥。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。

在SLE中，B細(xì)胞失調(diào)并產(chǎn)生自身抗體，這是SLE的標(biāo)志。自身抗體被認(rèn)為通過多種方式促成SLE的發(fā)病機(jī)制，包括沉積以及直接損傷組織、刺激干擾素的產(chǎn)生和信號傳導(dǎo)、結(jié)合中性粒細(xì)胞胞外陷阱并增加其免疫原性。

盡管針對SLE發(fā)病機(jī)制中涉及的免疫系統(tǒng)不同方面采取了多模式治療，但許多患者的病情仍然難以治愈，難治性定義為“3-4個月內(nèi)無改善或5-12個月后無法達(dá)到部分緩解或2年治療后無法完全緩解”。大多數(shù)研究表明，當(dāng)患者對除皮質(zhì)類固醇外的1-3種免疫抑制藥物無反應(yīng)時，SLE也被認(rèn)為是難治性的。鑒于這些患者已經(jīng)用盡了許多治療選擇，他們通常依賴糖皮質(zhì)激素來控制病情。

廣泛實施諸如CYC之類的治療方法已經(jīng)改善了難治性疾病患者的預(yù)后，但對于患有嚴(yán)重腎臟疾病的患者來說，療效較為有限。

CAR-T細(xì)胞在人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用

鑒于這些有希望的臨床前數(shù)據(jù)和CD19 CAR-T細(xì)胞用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的大量臨床經(jīng)驗，人們對利用CD19 CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病有著濃厚的興趣。

在患有SLE、抗合成酶綜合征和重癥肌無力的患者中已證實了早期臨床成功。

2021年，德國的一個研究小組發(fā)表了第一份關(guān)于CAR-T治療人類SLE的報告。MougiakakosD等人報道了一例20歲重度難治性SLE女性患者，其表現(xiàn)為活動性狼瘡性腎炎（IIIA類）、腎病綜合征、心包炎、胸膜炎、皮疹、關(guān)節(jié)炎，并有利布曼-薩克斯心內(nèi)膜炎病史，盡管使用羥氯喹、大劑量糖皮質(zhì)激素、CYC、霉酚酸酯 (MMF)、他克莫司、貝利木單抗和利妥昔單抗治療，但狼瘡仍未得到充分控制。

CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡

在使用氟達(dá)拉濱和CYC進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除后，單劑量給予1.1×106CD19CAR-T細(xì)胞/kg（CD4+與CD8+T細(xì)胞比例為3:1）。CAR-T療法的常見副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS)、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS) 和長期血細(xì)胞減少癥，但該患者未出現(xiàn)。她的循環(huán)B細(xì)胞完全耗竭，并且這種情況持續(xù)了44天以上。

她的雙鏈DNA (dsDNA) 自身抗體和補(bǔ)體水平恢復(fù)正常。臨床上，她的蛋白尿有所改善，治療后SLEDAI評分從18提高到0。

2022年，國際期刊雜志《自然》子刊《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一篇“抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”的文章，文章概述了五名患有難治性狼瘡的年輕成年患者參加了自體CD19CAR-T細(xì)胞療法的用藥試驗，這些患者先前使用常規(guī)免疫抑制劑治療失敗。

患者年齡為18至24歲，患病時間為1至9年，根據(jù)SLEDAI測量，基線狼瘡疾病活動性較高（評分為8至16）。所有患者均患有狼瘡性腎炎（III、IV或III/V期）。

治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法

五名SLE患者（四名女性和一名男性）的中位年齡（范圍）為22 (6) 歲，中位病程（范圍）為4 (8) 年，疾病處于活動期（中位SLE疾病活動指數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)：16 (8)），對幾種免疫抑制藥物治療有抵抗力，他們參加了一項同情使用嵌合抗原受體 (CAR) T細(xì)胞計劃。SLE患者的自體T細(xì)胞被慢病毒抗CD19CAR載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，擴(kuò)增并在用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除后以1×106CAR-T細(xì)胞/公斤體重的劑量回輸給患者。

CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增，導(dǎo)致B細(xì)胞深度耗竭、臨床癥狀改善和實驗室參數(shù)正常化，包括抗雙鏈DNA抗體血清轉(zhuǎn)化。根據(jù)DORIS標(biāo)準(zhǔn)，所有五名患者在3個月后均達(dá)到 SLE緩解，3個月后系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)評分中位數(shù)（范圍）為0（2）。

在較長的隨訪期間（CAR-T細(xì)胞給藥后中位數(shù)（范圍）為8（12）個月）仍保持無藥緩解，甚至在B細(xì)胞重新出現(xiàn)后仍保持無藥緩解，在CAR-T細(xì)胞治療后平均（±sd）110±32天后觀察到。重新出現(xiàn)的B細(xì)胞是幼稚的，并顯示非類別轉(zhuǎn)換的B細(xì)胞受體。CAR-T細(xì)胞治療耐受性良好，僅出現(xiàn)輕度細(xì)胞因子釋放綜合征。

這些數(shù)據(jù)表明CD19 CAR-T細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中是可行、可耐受且高效的。

2023年，一名32歲的SLE女性患者成功接受了CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療。她在懷孕期間被診斷出患有狼瘡。臨床表現(xiàn)包括漿膜炎、腎炎、血細(xì)胞減少、免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)（ANA、dsDNA、低補(bǔ)體血癥）以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的擔(dān)憂。她對多種藥物（包括他克莫司、貝利木單抗、CYC和利妥昔單抗）仍無反應(yīng)。

在接受細(xì)胞回收預(yù)處理治療之前，她在白細(xì)胞分離術(shù)前三周停用免疫抑制劑，只使用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素逐漸減少至每日5毫克。她耐受CAR-T細(xì)胞治療，未報告任何不良反應(yīng)，三個月后，她根據(jù)低狼瘡疾病活動狀態(tài) (LLDAS) 標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到狼瘡低疾病活動狀態(tài)，蛋白尿恢復(fù)正常，治療三個月后，她體內(nèi)不再檢測到循環(huán)抗dsDNA抗體。值得注意的是，B細(xì)胞在2個月內(nèi)返回外周血，且未發(fā)生相關(guān)疾病復(fù)發(fā)。

2024年，3月27日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院運用CAR-T治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒順利出院。

回輸當(dāng)日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院毛建華教授（右二）團(tuán)隊在觀察受試患兒。受訪者供圖

12歲女孩燦燦（化名）三年多前不幸確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，這些年一直在浙大兒院風(fēng)濕免疫科接受治療。盡管同齡患者大多病情可控，但燦燦卻對藥物反應(yīng)欠佳，面部蝴蝶斑、身上也經(jīng)常有皮疹反復(fù)，加之口腔潰瘍、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀加劇，正處于青春期的她深受困擾。由于長期依賴激素治療，燦燦已有典型的“滿月臉”特征。

就在今年2月份，燦燦在隨診時發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)了尿蛋白，檢查結(jié)果顯示24小時尿蛋白定量高達(dá)2000毫克，如果繼續(xù)升高，很有可能會發(fā)展成為腎病綜合征和慢性腎功能不全。”

常規(guī)手段差不多都用過了，病情依然難以控制，還能怎么幫助這位孩子？

綜合考量下，毛建華教授提議燦燦可入組，團(tuán)隊正在推進(jìn)的靶向CD19嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞（CAR-T）治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（cSLE）的臨床研究，這對燦燦來說，這無疑是新的希望。在家人的鼓勵下，燦燦停用了除CAR-T治療的一切藥物，參加了這項臨床治療研究。

2024年2月8日，燦燦入組到紅斑狼瘡CAR-T治療臨床研究項目，2月22日，研究團(tuán)隊對她實現(xiàn)單采，3月12日把經(jīng)過CAR-T處理后的細(xì)胞回輸?shù)胶⒆芋w內(nèi)。

“整個治療過程，孩子的感受就跟一次時長僅十多分鐘的輸液差不多，不用承受那么多痛苦。可以說她是在放松、快樂的心情中接受了CAR-T治療，副作用反應(yīng)也很快過去，現(xiàn)在看著就跟普通孩子差不多?！焙窝╅_心分享。

因為一切都十分順利，3月27日，在回輸半個月后，燦燦順利出院。

血液腫瘤科主任徐曉軍表示，CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用不局限于白血病，從國際研究來看，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等風(fēng)濕免疫疾病的治療效果也很顯著。此次毛建華教授團(tuán)隊把這技術(shù)用于紅斑狼瘡治療，是臨床的重要探索，具有重要意義。

“截至目前，治療效果還是不錯的，尿蛋白明顯減少，皮疹和口腔潰瘍都沒有新發(fā)，孩子狀態(tài)明顯好了很多，燦燦還告訴我她回家后要看演唱會。目前我們會進(jìn)一步關(guān)注孩子的病情，后期需要患者定期隨訪復(fù)查。醫(yī)院團(tuán)隊也在探索，希望未來CAR-T細(xì)胞療法除了應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)?，還能用于其他嚴(yán)重疾病的治療，給更多患者帶去希望?！泵ㄈA教授說。

表1：針對人類SLE患者的CAR-T療法綜述：

討論和結(jié)論

總之，盡管最近可用的SLE治療方法有所擴(kuò)展，但緩解率仍然低得令人無法接受，發(fā)病率和死亡率仍然高得令人無法接受。對于兒童期發(fā)病的SLE患者來說尤其如此，與成人發(fā)病的SLE相比，他們的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后更差。B細(xì)胞定向CAR-T細(xì)胞療法為改善難治性兒科疾病的預(yù)后提供了巨大的希望。

如上所述，CAR-T細(xì)胞療法在治療年輕成人難治性SLE方面已證明是安全有效的，據(jù)報道，單次輸注后療效可持續(xù)2年。最近有新療法被批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎，包括治療的誘導(dǎo)期；然而，這些藥物中的大多數(shù)都是作為附加療法。

因此，CAR-T細(xì)胞療法在減少SLE兒童和青少年對其他潛在毒性藥物（包括糖皮質(zhì)激素）需求方面的潛力尤其令人鼓舞。由于目標(biāo)T細(xì)胞群較小，因此SLE患者的安全性迄今為止比腫瘤患者更佳，從而導(dǎo)致CRS的潛在風(fēng)險較低。

CAR-T細(xì)胞能夠消除組織駐留B細(xì)胞，這些細(xì)胞在使用目前可用的其他B細(xì)胞耗竭藥物（例如利妥昔單抗和貝利木單抗）治療后仍可能導(dǎo)致疾病發(fā)病。然而，外周B細(xì)胞區(qū)室大多數(shù)情況下都會恢復(fù)，迄今為止尚未在該患者群體中報告任何顯著的副作用。值得注意的是，最近報道的CAR-T治療T細(xì)胞淋巴瘤的安全性信號很少見，在無潛在原發(fā)性惡性腫瘤的患者中尚未報道過。

由于接受CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的患者數(shù)量有限，因此需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來評估其長期安全性。在成人和兒童狼瘡中開展的 CAR-T治療對照臨床試驗將進(jìn)一步深入了解該療法的有效性、安全性和持久性（表2）。

參考資料：Stojkic, I., Harper, L., Coss, S. et al. CAR T cell therapy for refractory pediatric systemic lupus erythematosus: a new era of hope?. Pediatr Rheumatol 22, 72 (2024). https://doi.org/10.1186/s12969-024-00990-4

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