自2017年第一個CAR-T批準(zhǔn)上市以來，全球CAR-T市場呈指數(shù)級增長。在過去的四年里，CAR-T臨床試驗(yàn)的管道不斷積累，導(dǎo)致全球有6個批準(zhǔn)和爆炸式增長。

最早獲得批準(zhǔn)的Kymriah和Yescarta分別自2017年和2018年開始商業(yè)化。它們已被注射到全球近50萬患者體內(nèi)。

2020年7月，美國FDA批準(zhǔn)了第三種CAR-T細(xì)胞療法，Kite Pharma的Tecartus（brexucabtagene autoleucel）。

2021年2月，Breyanzi?（lisocabtagene maraleucel）成為第四個獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品，也是第一個獲得FDA許可的RMAT指定產(chǎn)品。

2021年3月，美國FDA批準(zhǔn)Abecma（idecabtagene vicleucel）用于治療經(jīng)過四線或以上治療后的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

2022年2月28日，美國FDA批準(zhǔn)了Carvykti??（ciltacabtagene autoleucel）。

此外，JW Therapeutics于2021年9月宣布Carteyva?（Relmacabtagene autoleucel注射液）在中國獲得NMPA批準(zhǔn)。這是中國第一個自主開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，并被批準(zhǔn)為一類生物制品^。

自體CAR-T細(xì)胞治療與同種異體CAR-T細(xì)胞治療

所有獲批的CAR-T產(chǎn)品以及近75%正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)均采用自體治療方法。自體（自體衍生）CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)成本昂貴，因?yàn)樗鼈兪歉鶕?jù)患者的情況進(jìn)行生產(chǎn)的。有時，自體生產(chǎn)可能會因CAR-T細(xì)胞或病毒載體的短缺而受到阻礙。由于運(yùn)輸過程中需要復(fù)雜的冷鏈，自體CAR-T療法的成本進(jìn)一步上升。另一個關(guān)鍵問題是“靜脈到靜脈”時間或血漿分離術(shù)和產(chǎn)品輸送之間經(jīng)過的時間。

因此，CAR-T療法最常推薦給已經(jīng)用盡所有其他治療方案的終末期患者。這些挑戰(zhàn)推高了價格，使得很大一部分患者無法承受CAR-T療法。

為了支持CAR-T細(xì)胞療法的采用，業(yè)界正在采取措施來緩解這些挑戰(zhàn)。一些CAR-T參與者已經(jīng)開始使用高效的基因轉(zhuǎn)移工具將CAR注入T細(xì)胞。有許多合作開發(fā)CRISPR和電穿孔技術(shù)來修飾T細(xì)胞的例子。一些公司還使用“開關(guān)”開關(guān)來關(guān)閉CAR-T細(xì)胞以防止毒性。

全球CAR-T市場趨勢

CAR-T細(xì)胞療法席卷了生物技術(shù)行業(yè)，為它開創(chuàng)癌癥治療的新時代帶來了希望。然而，成功的故事來自于針對CD19，它現(xiàn)在被認(rèn)為是一種掌握有限范圍血癌關(guān)鍵的抗原。目前，這個血液學(xué)領(lǐng)域競爭非常激烈，并成為眾多CAR-T細(xì)胞治療競爭對手的目標(biāo)。

科學(xué)家、投資者和開發(fā)商一致認(rèn)為，該領(lǐng)域長期成功的關(guān)鍵取決于解決兩個主要問題：識別除CD19之外的可用于CAR-T療法的高效靶向抗原，以及從液體癌癥轉(zhuǎn)化為固體癌癥。

腫瘤適應(yīng)癥。針對實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品無疑將提供更大的市場潛力。

然而，識別實(shí)體瘤細(xì)胞上的抗原并不是一件容易的事。CD19成為最常見目標(biāo)是有原因的。它僅出現(xiàn)在B細(xì)胞上，通過CAR-T療法對其進(jìn)行破壞為治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤提供了一種直接的途徑。同時，體內(nèi)B細(xì)胞的損失也不是特別嚴(yán)重的問題，因?yàn)橥ㄟ^向患者注射靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG) 即可恢復(fù)其抗體生成功能。

不幸的是，迄今為止，實(shí)現(xiàn)CAR-T治療實(shí)體瘤成功的目標(biāo)仍然難以實(shí)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)表明反應(yīng)嚴(yán)重有限。盡管如此，該領(lǐng)域的研究正在積極擴(kuò)展，第一個針對實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法預(yù)計將在未來5-7年內(nèi)問世。

活躍的CAR-T細(xì)胞市場調(diào)查領(lǐng)域

CAR-T市場的活躍研究領(lǐng)域包括制定策略以改善CAR-T細(xì)胞療法的效果、最大限度地減少毒性、擴(kuò)大CD19 以外的靶點(diǎn)以及針對實(shí)體瘤。許多研究人員也在探索新的聯(lián)合療法。近年來，正在開發(fā)的聯(lián)合療法的數(shù)量不斷增加。選擇更好的臨床前模型來識別潛在的聯(lián)合療法是一個挑戰(zhàn)。在實(shí)體瘤中，研究人員更專注于識別更好的靶點(diǎn)并克服腫瘤微環(huán)境中阻礙 T 細(xì)胞功能的障礙。

自2018年以來，CRISPR等更精確的基因組編輯技術(shù)越來越多地用于開發(fā)臨床CAR-T候選產(chǎn)品。同種異體 CAR-T產(chǎn)品尚未進(jìn)入市場，但數(shù)百項臨床試驗(yàn)（主要在中國）目前都集中在同種異體產(chǎn)品上。

CAR修飾T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)已經(jīng)產(chǎn)生了前所未有的結(jié)果，并且隨著這種方法擴(kuò)展到其他適應(yīng)癥（包括其他癌癥和一線治療），預(yù)計將產(chǎn)生更廣泛的影響。如果充分實(shí)現(xiàn)長期疾病控制的潛力，將對該領(lǐng)域產(chǎn)生變革性影響。

CAR-T細(xì)胞療法，一項改變游戲規(guī)則的技術(shù)

腫瘤學(xué)家在提及癌癥治療時通常避免使用“改變游戲規(guī)則”或“開創(chuàng)性”等短語。然而，令人驚訝的是，腫瘤學(xué)家將 CAR-T 細(xì)胞療法稱為突破性的免疫療法，因?yàn)镃AR-T療法為某些癌癥患者帶來了以前沒有的希望。

盡管CAR-T療法僅被批準(zhǔn)用于有限范圍的癌癥適應(yīng)癥，但隨著時間的推移，針對其他癌癥的CAR-T療法將會得到開發(fā)。未來五年，全球CAR-T市場將實(shí)現(xiàn)約兩打CAR-T療法，用于治療各種類型的液體癌癥，甚至可能治療實(shí)體瘤。

就像放射療法或第一種化療藥物的發(fā)明一樣，CAR-T細(xì)胞療法可能是令人驚嘆的事情的開始。CAR-T細(xì)胞療法涉及從癌癥患者身上收集淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)對其進(jìn)行基因改造。改造后的T細(xì)胞被稱為CAR-T細(xì)胞，配備了一種新的受體，使T細(xì)胞能夠有效地尋找并摧毀癌細(xì)胞。

因?yàn)镃AR-T細(xì)胞是“活體藥物”，只需一次輸注，它們就可以摧毀大量的腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)（體內(nèi)）自我繁殖，并從一個癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一個癌細(xì)胞，直到殺死最后一個腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致大多數(shù)患者完全緩解。最早的臨床試驗(yàn)中接受治療的患者中有60%到70%現(xiàn)在處于緩解狀態(tài)超過九年，這是前所未有的成就。

對于最近批準(zhǔn)的療法，緩解率更加引人注目。Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi 和 Abecma 的臨床試驗(yàn)結(jié)果在血癌方面取得了驚人的療效，緩解率高達(dá)90%以上。

CAR-T細(xì)胞療法的市場未來

CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展只是冰山一角。今天的感覺類似于第一種化療療法的推出，當(dāng)時腫瘤學(xué)家從一種化療開始。五十年后的今天，癌癥患者正在接受100多種不同的化療藥物治療。

同樣，在不久的將來，我們將有大量的CAR-T療法可用于治療各種疾病，例如液體癌、實(shí)體瘤、自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

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