2022年，德國科學(xué)家發(fā)布數(shù)據(jù)，表明CAR-T細(xì)胞療法可有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，人們對該領(lǐng)域的興趣迅速升溫。最近，研究人員在2024年2月發(fā)布了一項更新，進一步激發(fā)了人們的興趣，該更新顯示了一系列病例的結(jié)果，其中15名自身免疫性疾病患者（其中8名患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡）在接受一次CAR-T療法輸注后均獲得完全緩解。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 和狼瘡性腎炎 (LN) 是一種使人衰弱的自身免疫性疾病，其特征是病理性自身抗體產(chǎn)生和免疫功能障礙，可導(dǎo)致慢性炎癥和多器官損傷。盡管目前使用抗瘧藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和單克隆抗體進行治療，但仍然無法找到明確的治療方法，這凸顯了對新型治療策略的迫切需求。

2011年，葛蘭素史克公司（GSK）和人類基因組科學(xué)公司（Human Genome Science）的貝利木單抗（belimumab）獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的首個靶向生物制劑，這是一個重要的里程碑。這種藥物通過抑制B淋巴細(xì)胞刺激蛋白（BLyS）發(fā)揮作用–系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的B淋巴細(xì)胞刺激蛋白水平往往會升高–從而使癥狀更容易控制。

然而，這種疾病仍然無法治愈，而這正是人們對CAR-T療法治療狼瘡的潛力如此興奮的原因——它可以讓患者完全康復(fù)。

最近的研究表明，嵌合抗原受體T細(xì)胞 (CAR-T) 療法在治療B細(xì)胞惡性腫瘤方面已顯示出良好的效果，并可能為SLE等非惡性疾病帶來重大突破。

什么是CAR-T細(xì)胞療法

嵌合抗原受體T (CAR-T) 細(xì)胞療法是靶向免疫療法領(lǐng)域的一項關(guān)鍵創(chuàng)新，它可以直接識別腫瘤相關(guān)抗原 (TAA)，而無需主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 介導(dǎo)的抗原呈遞。CAR結(jié)構(gòu)經(jīng)過精心設(shè)計，可增強T細(xì)胞反應(yīng)的特異性和功效，由細(xì)胞外抗原識別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈和跨膜區(qū)以及包含共刺激分子的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域組成。

迄今為止，全球眾多研究人員已做出巨大努力來評估CAR-T細(xì)胞用于治療廣泛的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括但不限于B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤 (MM)。

正如預(yù)期的那樣，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 和中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 批準(zhǔn)的CD19和BCMA靶向的CAR-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤 (MM)中取得了顯著效果，已將臨床研究重點大幅轉(zhuǎn)向治療實體腫瘤和非腫瘤疾病。

CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展

為了讓人們對CAR-T細(xì)胞療法的機制和有效應(yīng)用于腫瘤學(xué)的發(fā)展有一個基本的了解，本節(jié)將概述CAR的機制、演變歷程和已獲批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品。

一、CAR-T細(xì)胞療法概述：CAR-T細(xì)胞療法是創(chuàng)新的腫瘤免疫治療方法，通過對T細(xì)胞進行基因改造，使其能表達(dá)識別腫瘤特異性抗原的受體，已成為多種惡性腫瘤有前景的治療策略，其結(jié)構(gòu)開發(fā)始于20世紀(jì)90年代，最初針對B細(xì)胞淋巴瘤。隨后，CAR的設(shè)計經(jīng)歷了持續(xù)的演變和完善（圖1）。

二、CAR結(jié)構(gòu)的演變歷程

1. 第一代CAR：構(gòu)建體依賴CD3ζ信號傳導(dǎo)激活T細(xì)胞，但缺少細(xì)胞內(nèi)共刺激信號，限制了T細(xì)胞在體內(nèi)的擴增和持久性，不利于產(chǎn)生持久抗腫瘤反應(yīng)。

2. 第二代和第三代CAR：將一種或多種共刺激分子（如4-1BB（CD137）、CD28、ICOS、CD27、CD40、OX40等）整合到細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中，旨在增強T細(xì)胞增殖和存活，以改善臨床結(jié)果。 

3. 第四代CAR（裝甲CAR）：包含促炎細(xì)胞因子（如IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21）、趨化因子（如CCL19、CCL21）或趨化因子受體，目的是通過增強T細(xì)胞活性和存活率來抵消免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位。 

4. 第五代CAR：整合了截短的胞質(zhì)IL-2受體β鏈（IL-2Rβ）結(jié)構(gòu)域和STAT3或STAT5結(jié)合部分，增強了第二代設(shè)計，激活后可通過促進T細(xì)胞受體（TCR）和細(xì)胞因子驅(qū)動的JAK-STAT信號傳導(dǎo)來增強工程T細(xì)胞的增殖和活化。

三、治療流程：從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，對其進行基因改造使其表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)，接著在體外進行擴增，最后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

目前FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法的藥物

目前，CAR-T療法已顯示出顯著的臨床療效，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了七種用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的產(chǎn)品：

i. Kymriah是一種CD19特異性CAR-T產(chǎn)品，于2017年8月31日第一個獲批，用于治療難治性或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL) 患者。

ii. Yescarta是第二種CD19特異性CAR-T產(chǎn)品，于2017年10月18日獲批，用于治療已接受兩線或兩線以上全身治療的復(fù)發(fā)/難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤 (R/R LBCL) 成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤 (PMBCL)、高級別B細(xì)胞淋巴瘤 (HGBCL) 和轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤 (TFL) 成人患者。

iii. 第三款抗CD19 CAR-T產(chǎn)品Tecartus于2020年7月24日獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤 (R/R MCL) 患者。

iv. 另一種CD19特異性CAR-T產(chǎn)品Breyanzi于2021年2月5日獲批，用于治療已接受兩線或兩線以上全身治療的R/R LBCL成年患者，包括 DLBCL、HGBCL和PMBCL。

v. 首個抗BCMA CAR-T產(chǎn)品Abecma于2021年3月26日獲批，用于治療接受免疫調(diào)節(jié)藥物 (IMiD)、蛋白酶體抑制劑 (PI) 和針對CD38的單克隆抗體治療后的R/R MM成人患者。

vi. Carvykti是一種基于雙表位納米抗體的抗BCMA CAR-T產(chǎn)品，于2022年2月28日獲批，用于治療已接受過四種或更多種療法（包括 IMiD、PI和抗CD38單克隆抗體）的R/RMM成人患者。所有這些產(chǎn)品都是自體CAR-T細(xì)胞療法。

vii. Aucatzyla是一種針對CD19的CAR-T療法，于2024年11月8日獲得批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病 (BCP-ALL) 的成年人。

CAR-T療法如何治療狼瘡？

我們知道，在腫瘤學(xué)中，CAR-T療法的工作原理主要是發(fā)現(xiàn)并殺死癌細(xì)胞。但它究竟是如何治療狼瘡的呢？ 

在這種情況下，一切都與B細(xì)胞有關(guān)，B細(xì)胞是一種白細(xì)胞，能產(chǎn)生抗感染的蛋白質(zhì)，即抗體。CAR-T研究人員目前非常關(guān)注一組被稱為B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其中包括狼瘡。在這類疾病中，免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞基本上會失控并開始攻擊健康細(xì)胞。 

但這些B細(xì)胞表面含有一種CAR-T可以識別和靶向的特定蛋白質(zhì)。通過消耗B細(xì)胞，CAR-T治療最終可使自身免疫性疾病患者獲得長期無藥物緩解，因為它們有可能通過清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞并選擇性地允許正常的幼稚B細(xì)胞重建來“重置”免疫系統(tǒng)。 

總之目前，CAR-T療法治療狼瘡主要通過以下方式：

一、細(xì)胞獲取與改造階段：首先從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，然后利用特定的抗CD19 CAR載體對這些T細(xì)胞進行基因改造，使其能夠表達(dá)識別CD19的嵌合抗原受體（CAR）結(jié)構(gòu)，改造后的T細(xì)胞接著會在體外進行擴增，為后續(xù)回輸做準(zhǔn)備。

二、預(yù)處理階段：在回輸CAR-T細(xì)胞前，通常會采用藥物誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞耗竭，比如使用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺等藥物。這樣做的目的一方面是為了清除患者體內(nèi)部分原有的淋巴細(xì)胞，給后續(xù)回輸?shù)腃AR-T細(xì)胞騰出 “生存空間”，減少其面臨的免疫競爭等情況；另一方面可以調(diào)節(jié)機體的免疫狀態(tài)，使得CAR-T細(xì)胞回輸后能更好地發(fā)揮作用。

三、回輸及作用階段：經(jīng)過預(yù)處理后，將擴增好的CAR-T細(xì)胞按照一定的劑量（常見的是每公斤體重1.0×10?個CAR-T細(xì)胞等劑量）回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。CAR-T細(xì)胞進入體內(nèi)后，由于其攜帶的CAR結(jié)構(gòu)能夠特異性識別并結(jié)合B細(xì)胞表面的CD19抗原，而在狼瘡疾病中，自身反應(yīng)性B細(xì)胞起著關(guān)鍵的致病作用，CAR-T細(xì)胞識別并結(jié)合這些自身反應(yīng)性B細(xì)胞后，就會啟動對它們的殺傷作用，進而將這些致病的B細(xì)胞清除掉。

隨著致病的自身反應(yīng)性B細(xì)胞被大量消除，例如會出現(xiàn)像患者體內(nèi)的抗dsDNA抗體水平降至臨界值以下、補體因子水平恢復(fù)正常、SLEDAI-2K評分顯著改善（很多患者能達(dá)到評分為零）等情況，而且蛋白尿也能得到改善甚至消失，最終實現(xiàn)狼瘡病情的緩解，并且在部分患者中即使后續(xù)B細(xì)胞重建，這種緩解狀態(tài)依然能夠維持，達(dá)到無藥物緩解的理想效果。

同時，CAR-T療法在狼瘡治療應(yīng)用中，相對來說細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等相關(guān)毒性反應(yīng)在多數(shù)患者中表現(xiàn)得較為輕微，免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）出現(xiàn)的概率也較低，整體安全性在一定程度上有保障，從而成為一種對狼瘡有潛力的治療手段。

臨床研究：CAR-T細(xì)胞療法在治療狼瘡方面取得成功

如上所述，近年來，開發(fā)用于治療狼瘡的CAR-T療法的想法在大型制藥公司和小型生物技術(shù)公司中真正開始流行起來，因為他們都希望有機會率先將這種療法推向市場，從而有可能治愈這種疾病。 

不過，到目前為止，候選藥物仍在臨床試驗中，其中一些藥物確實顯示出巨大的潛力。以下是一些生物技術(shù)公司開發(fā)用于治療狼瘡的 CAR-T細(xì)胞療法的例子，這些公司最近憑借候選藥物取得了里程碑式的成功。 

Cartesian Therapeutics的紅斑狼瘡CAR-T細(xì)胞療法進入2期試驗

Cartesian Therapeutics正在大力推進其用于治療狼瘡的CAR-T候選藥物的研發(fā)，該公司于2024年7月宣布[1]，首位患者已在一項2期開放標(biāo)簽臨床試驗中接受給藥，該試驗評估了該藥物對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療效果。

該候選藥物名為Descartes-08，是一種自體mRNA CAR-T細(xì)胞療法，靶向B細(xì)胞成熟抗原 (BCMA)，BCMA是一種由長壽漿細(xì)胞表達(dá)的表面抗原，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的嚴(yán)重程度和活動性相關(guān)，這使其成為一個有希望的治療靶點。

此外，與傳統(tǒng)的基于DNA的CAR-T細(xì)胞療法相比，mRNA CAR-T給藥不需要預(yù)處理化療，預(yù)計不會帶來與癌變相關(guān)的基因組整合風(fēng)險。Cartesian總裁兼首席執(zhí)行官Carsten Brunn在一份新聞稿中評論道：“Descartes-08旨在克服傳統(tǒng)、昂貴的DNA工程CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的應(yīng)用限制。”

Cartesian候選藥物的第2期研究將檢查該藥物作為一種無需預(yù)先化療的門診治療選擇的安全性和耐受性，適用于現(xiàn)有療法無法達(dá)到療效且對免疫抑制劑有抵抗力的中度或重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。 

該公司實際上主要開發(fā)用于治療重癥肌無力（另一種自身免疫性疾?。┑腃AR-T候選藥物，最近在2b期試驗中接受治療的幾名患者身上產(chǎn)生了持久反應(yīng)[2]。

Kyverna Therapeutics強調(diào)抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法治療狼瘡性腎炎的潛力?

Kyverna Therapeutics的抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法KYV-101正在開發(fā)用于治療狼瘡性腎炎，狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的嚴(yán)重腎臟表現(xiàn)，影響多達(dá)50%的狼瘡患者，是發(fā)病和死亡的主要原因。

KYV-101中的CAR最初由美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 設(shè)計，旨在提高耐受性，并在一項20名腫瘤患者參與的1期臨床試驗中進行了測試。然而，Kyverna目前正在美國和德國進行1/2期和2期試驗，針對風(fēng)濕病和神經(jīng)炎癥性自身免疫性疾病進行評估。除了狼瘡性腎炎外，目前正在評估的具體適應(yīng)癥包括系統(tǒng)性硬化癥、重癥肌無力和多發(fā)性硬化癥。 

2024年11月，Kyverna Therapeutics宣布將在正在進行的KYSA-1和KYSA-3 1/2期研究中展示使用KYV-101治療的狼瘡性腎炎患者的最新臨床數(shù)據(jù)[3]。

該公司在新聞稿中表示，在以目標(biāo)劑量治療后進行六個月隨訪的所有患者在多項關(guān)鍵臨床指標(biāo)中繼續(xù)表現(xiàn)出持續(xù)的療效和持久性。此外，KYV-101繼續(xù)表現(xiàn)出強大的安全性和耐受性，未觀察到高級別細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS)。

另一種抗CD19CAR-T療法：Cabaletta Bio的CABA-201顯示出積極結(jié)果?

Cabaletta Bio目前正在進行一項1/2期開放標(biāo)簽研究，研究其自體CD19特異性CAR-T細(xì)胞（稱為CABA-201）治療活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。 

經(jīng)過一次性輸注，CABA-201旨在暫時完全消耗所有CD19陽性細(xì)胞，并可能重置免疫系統(tǒng)，有可能在自身免疫性疾病患者中無需長期免疫抑制療法即可實現(xiàn)持久緩解。 

該公司還在肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和全身性重癥肌無力等疾病的1/2期臨床試驗中測試CABA-201，并有可能廣泛應(yīng)用于其他自身免疫性疾病。 

2024年11月，Cabaletta Bio公布了CABA-201的最新臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)正在進行的1/2期臨床試驗（包括狼瘡試驗）中8名接受治療的患者的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)表明該藥物有可能實現(xiàn)無藥物、令人信服的臨床反應(yīng)。在CABA-201輸注后的第一個月內(nèi)，所有患者均觀察到B細(xì)胞持續(xù)完全耗竭，并且在前兩名患者中，早在八周時就觀察到過渡性幼稚B細(xì)胞重新填充的證據(jù)[4]。

除了國外在CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究取得的良好成果，國內(nèi)多家醫(yī)院也在CAR-T治療SLE方面獲得好成績。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的臨床研究

• 研究內(nèi)容：發(fā)起 “靶向CD19嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡” 臨床研究，共完成20例患者的CAR-T細(xì)胞回輸。
• 研究結(jié)果：所有患者均未出現(xiàn)輸注過敏反應(yīng)，癥狀均得到改善，并停止使用激素和免疫抑制劑。

上海長征醫(yī)院的E-CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗

• 研究內(nèi)容：由許琛琦團隊將CD3ε元件裝到CAR-T細(xì)胞上構(gòu)建了E-CAR-T細(xì)胞，并開展針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床試驗。
• 研究結(jié)果：一名難治性狼瘡腎炎患者在回輸自體E-CAR-T細(xì)胞后，尿蛋白等指標(biāo) 14 天轉(zhuǎn)陰，術(shù)后三個月，病情相關(guān)指標(biāo)均已正常，皮膚軟化，手指甲周血管排列已重構(gòu)；且患者輸注后未出現(xiàn)不適。

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院的研究

• 研究內(nèi)容：徐滬濟領(lǐng)銜的團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對健康供體來源靶向CD19的CAR-T細(xì)胞進行基因工程改造，開發(fā)新一代異體通用型CAR-T療法用于治療風(fēng)濕免疫性疾病。
• 研究結(jié)果：幫助3名風(fēng)濕免疫性疾病患者有效緩解癥狀，展示出異體通用型 CAR-T細(xì)胞療法在有效性和安全性方面的巨大潛力。

結(jié)論

SLE是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，以自身抗體產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)功能障礙為特征，導(dǎo)致器官損害。自20世紀(jì)中葉以來，治療策略的進步顯著改善了患者的預(yù)后，這歸功于皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑。最近的研究越來越多地表明異常B細(xì)胞或漿細(xì)胞活化在SLE中起著關(guān)鍵作用，使B細(xì)胞或漿細(xì)胞靶向治療成為一種有前途的策略。

盡管開發(fā)了許多針對B細(xì)胞的單克隆抗體或雙特異性抗體，但其療效仍然有限，復(fù)發(fā)率高。CAR-T細(xì)胞療法代表了治療SLE的新時代 (圖2)。

（A） SLE的CAR-T細(xì)胞治療程序包括從患者體內(nèi)分離和純化T細(xì)胞。然后通過慢病毒轉(zhuǎn)染制備這些T細(xì)胞用于CAR-T細(xì)胞治療，隨后進行體外增殖。隨后，將CAR-T細(xì)胞靜脈輸注到用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱預(yù)處理的患者體內(nèi)。

（B）從上到下描述了CAR-T細(xì)胞治療后患者的免疫學(xué)和臨床特征：CAR-T 細(xì)胞和幼稚B細(xì)胞計數(shù)、蛋白尿、抗dsDNA抗體水平、C3補體蛋白水平、C4補體蛋白水平和隨時間變化的SLEDAI評分。

因為臨床試驗證明其在體內(nèi)的長期持久性為實現(xiàn)持續(xù)緩解和潛在治愈疾病提供了新的視野。CAR-T細(xì)胞療法在SLE中的潛在應(yīng)用包括靶向B細(xì)胞、漿細(xì)胞和自身抗原、調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)和降低疾病活動度。未來，持續(xù)進行臨床前和臨床研究對于改進和驗證CAR-T細(xì)胞療法至關(guān)重要，這將使我們更接近SLE或其他相關(guān)自身免疫性疾病治療的新時代。

參考資料：

[1]:https://ir.cartesiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/cartesian-therapeutics-announces-first-patient-dosed-phase-2

[2]:https://www.cgtlive.com/view/cartesian-therapeutics-mrna-car-t-descartes-08-produces-durable-responses-myasthenia-gravis

[3]:https://www.prnewswire.com/news-releases/kyverna-therapeutics-announces-new-patient-data-highlighting-potential-of-kyv-101-for-treatment-of-lupus-nephritis-in-symposium-at-acr-convergence-2024-302305878.html

[4]:https://www.cabalettabio.com/investors/news-events/press-releases/detail/119/cabaletta-bio-presents-positive-clinical-safety-and

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