引言：自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是機(jī)體中重要的免疫細(xì)胞，約占血液中所有白細(xì)胞的15%，是天然免疫系統(tǒng)的核心組成部分，主要分布在外周血、肝臟和脾臟。

NK細(xì)胞常年守護(hù)在人體健康的第一道防線，不需要激活就能直接參與免疫應(yīng)答。由于其反應(yīng)快速且殺傷范圍廣，常被譽(yù)為免疫系統(tǒng)中的“特警”部隊(duì)，是人體健康的“第一道防線”。

近年來(lái)，NK細(xì)胞療法正在快速興起。伴隨著遺傳工程和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療手段逐漸成為應(yīng)對(duì)多種惡性腫瘤、病毒感染及與衰老相關(guān)疾病的有潛力的治療選擇。

什么是NK細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，簡(jiǎn)稱 NK 細(xì)胞) 是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分之一，它無(wú)需特異性抗原刺激即可殺傷靶細(xì)胞，具有免疫清除和免疫監(jiān)視的功能。

NK是人體內(nèi)重要的先天免疫細(xì)胞，也是繼B細(xì)胞、T細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)的第三類淋巴細(xì)胞，是機(jī)體固有免疫反應(yīng)的重要組成成分，通常被認(rèn)為是抵抗病毒/細(xì)菌感染的第一道防線，通過(guò)產(chǎn)生支持輔助性T細(xì)胞極化和T細(xì)胞活化的細(xì)胞因子，刺激樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)和B細(xì)胞成熟，從而橋接、協(xié)調(diào)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

NK細(xì)胞來(lái)源

NK細(xì)胞主要分布于外周血中淋巴結(jié)、脾臟和骨髓中，占外周血淋巴細(xì)胞的15%左右，常被定義為CD3?CD56+細(xì)胞，它們被分為兩個(gè)具有不同功能和成熟狀態(tài)的主要亞群：CD56+CD16–和CD56+CD16+。

大多數(shù)NK細(xì)胞CD56表達(dá)密度低、CD16表達(dá)水平高，可刺激DC成熟，并在單核細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活中發(fā)揮作用。

NK細(xì)胞特征

NK細(xì)胞特征在于CD16和CD56表面抗原的表達(dá)并缺乏CD3/TCR分子，CD56dimNK細(xì)胞表達(dá)高水平的CD16而CD56brightNK細(xì)胞表達(dá)CD16低水平或陰性。

NK細(xì)胞生物學(xué)功能

NK細(xì)胞大多數(shù)具有抗腫瘤細(xì)胞毒性。它們可產(chǎn)生大量分子（穿孔素、顆粒酶、人體顆粒溶素）的溶解顆粒，這些分子可誘導(dǎo)應(yīng)激細(xì)胞的細(xì)胞死亡。

NK細(xì)胞亦表達(dá)多種腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，如FASL和TRAIL，分別與相應(yīng)的受體FAS或TRAILR結(jié)合誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

此外，NK細(xì)胞產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子（IFN-γ、TNFα、IL-10）、生長(zhǎng)因子（GM-CSF）和趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。

NK細(xì)胞可以通過(guò)與DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用來(lái)形成免疫反應(yīng)。

細(xì)胞表面抑制性和激活受體之間的動(dòng)態(tài)平衡保證了NK細(xì)胞效應(yīng)功能的調(diào)節(jié)。這些抑制性受體，可識(shí)別各種形式的主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）分子。因此，靶細(xì)胞上MHC-I分子的減少或缺失可降低源于NK細(xì)胞的抑制性信號(hào)的強(qiáng)度，因此促進(jìn)NK細(xì)胞的激活。激活性受體和天然細(xì)胞毒性受體的參與也會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞的激活。

NK細(xì)胞還可介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），同時(shí)也是目前熱門(mén)抗體藥物發(fā)揮臨床效果的重要作用機(jī)制。

NK細(xì)胞的受體類型

根據(jù)表面CD56的數(shù)量，NK細(xì)胞可分為兩種基礎(chǔ)類型：高表達(dá)CD56（CD56hi）和低表達(dá)CD56（CD56ｌｏ）。CD56hi約占NK細(xì)胞總數(shù)的90％以上，其發(fā)揮的作用是抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷需要激活受體的參與，其殺傷特性不需要抗原的識(shí)別。

根據(jù)與配體的結(jié)合方式可分為與活化配體結(jié)合的活化類受體和與主要組織相容復(fù)合體I（MHCI）類分子結(jié)合的抑制類受體，兩種受體都可以和靶細(xì)胞表面的配體結(jié)合，抑制性受體傳達(dá)抑制信號(hào)，從而使NK細(xì)胞對(duì)具備自身MHC分子的細(xì)胞反應(yīng)鈍化，這種方式可以避免自身正常細(xì)胞受到攻擊。當(dāng)機(jī)體對(duì)抗腫瘤細(xì)胞或病毒時(shí)，MHCI還可以使NK細(xì)胞表面的抑制作用減弱，間接加強(qiáng)了其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

NK細(xì)胞的作用

01免疫監(jiān)視：NK免疫細(xì)胞能高度識(shí)別、監(jiān)視體內(nèi)細(xì)胞病變，防止超敏反應(yīng)，執(zhí)行免疫監(jiān)視。

02清除病原體：NK免疫細(xì)胞會(huì)抵抗外來(lái)的細(xì)菌和病毒，清除潛伏病毒。

03抗衰老：免疫細(xì)胞可誘導(dǎo)老細(xì)胞凋亡，促進(jìn)信息報(bào)產(chǎn)生，提升精力、體力、延緩衰老。

04殺傷腫瘤細(xì)胞：NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，可靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞，是未來(lái)治療腫瘤的體細(xì)胞。

基于NK細(xì)胞的治療策略

依據(jù)NK細(xì)胞的抗腫瘤特性，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種治療策略。

細(xì)胞因子：IL-2和IL-15，可提高機(jī)體內(nèi)NK細(xì)胞活性，但潛在的惡化免疫反應(yīng)是一個(gè)安全問(wèn)題。

活化的NK細(xì)胞：將健康捐贈(zèng)者的NK細(xì)胞在體外以IL-2和IL-15刺激后，再輸住到癌癥患者的血液中。

基因工程化NK細(xì)胞：CAR-NK細(xì)胞轉(zhuǎn)基因表達(dá)抗B細(xì)胞惡性腫瘤的抗CD19或抗CD20受體，IL-2和IL-15增強(qiáng)NK細(xì)胞存活，或NKG2D提高腫瘤識(shí)別和溶解等不同治療策略均正在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中。

單克隆抗體：針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的治療性抗體，如分別識(shí)別CD20和EGF受體的利妥昔單抗或西妥昔單抗，可通過(guò)NK細(xì)胞誘導(dǎo)ADCC。針對(duì)抑制分子的抗體，如識(shí)別NKG2A的單抗，可增強(qiáng)NK細(xì)胞的反應(yīng)。調(diào)控NK細(xì)胞檢查點(diǎn)的大分子藥物亦正在開(kāi)發(fā)中。

NK細(xì)胞銜接器：靶向腫瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗體將腫瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞結(jié)合在一起，從而觸發(fā)毒殺腫瘤細(xì)胞機(jī)制和促進(jìn)NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。

作為抗癌的第一道防線，NK細(xì)胞已經(jīng)成為免疫治療臨床試驗(yàn)中重要的一環(huán)。

NK細(xì)胞的臨床研究進(jìn)展

發(fā)表在《Frontiers in Immunology》期刊上的綜述文章《Understanding NK cell biology for harnessing NK cell therapies: targeting cancer and beyond》探討了自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的特性及其在治療中的應(yīng)用，特別是在癌癥、衰老和病毒感染方面的應(yīng)用。

01NK細(xì)胞—腫瘤免疫治療新興主力

NK細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示腫瘤殺傷的特異性和MHC限制性，在機(jī)體其他免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞和B細(xì)胞）功能低下時(shí)，NK細(xì)胞的作用尤為重要。

除了被激活釋放細(xì)胞受體來(lái)對(duì)抗外敵，NK細(xì)胞還可以通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶或通過(guò)死亡受體直接殺死癌細(xì)胞。同時(shí)，它們還可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子，調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫細(xì)胞間接殺死病變細(xì)胞。此外，NK細(xì)胞還能夠與腫瘤細(xì)胞表面的抗體結(jié)合，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用殺死靶細(xì)胞。

這些都是NK細(xì)胞抗癌的作用機(jī)制。由于NK細(xì)胞抗癌的廣譜性，近年來(lái)關(guān)于NK細(xì)胞用于治療各種癌癥的研究也越來(lái)越多。

2013年，另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)3625名癌癥患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)11年的隨訪，確定了NK細(xì)胞的活性越好，癌癥治療效果越好，且癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。不論是在胃癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤還是結(jié)直腸癌患者群體中，都觀察到了相同的結(jié)果。

在最新的研究中，NK細(xì)胞療法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種癌癥治療，包括血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌和胃癌等，并在這些研究中取得了顯著的治療效果。

著我們對(duì)NK細(xì)胞功能的深入理解，為癌癥治療提供了一種新的可能性。然而，當(dāng)前通過(guò)體外技術(shù)恢復(fù)或增強(qiáng)NK細(xì)胞的數(shù)量和活性的效果，仍未達(dá)到理想的程度。

02NK細(xì)胞顯著延緩衰老

國(guó)際知名期刊《Biochemistry and Biophysics Reports》的一篇文章中，研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞在體外展現(xiàn)出強(qiáng)大的消除衰老細(xì)胞的能力。

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了來(lái)自5名患者的自體NK細(xì)胞，證明了NK細(xì)胞可以減少人類衰老細(xì)胞的數(shù)量。其中3名患者接受了大量由自身NK細(xì)胞增殖而來(lái)的注射液，注射后未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，所有血液測(cè)試結(jié)果均在正常的生理范圍內(nèi)。

此外，研究人員對(duì)比了NK細(xì)胞輸注前、輸注后第14天和第90天的p16和β-半乳糖苷酶含量。這些標(biāo)志物是衰老的指標(biāo)，可以間接反映體內(nèi)衰老細(xì)胞的水平。隨著年齡的增長(zhǎng)，輸注NK細(xì)胞前的p16和β-半乳糖苷酶水平會(huì)更高。結(jié)果顯示，輸注NK細(xì)胞后，這三位患者的p16和β-半乳糖苷酶水平均有所下降。

因此，研究人員認(rèn)為，NK細(xì)胞可能通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)衰老標(biāo)記物的表達(dá)，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的死亡，從而降低衰老細(xì)胞對(duì)人體的損害。

03NK細(xì)胞抵御病毒感染

近年來(lái)，NK細(xì)胞在抗感染免疫相關(guān)研究中取得了重大進(jìn)展。研究表明，NK細(xì)胞在慢性感染人群（如HIV感染長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展患者）中具有重要的保護(hù)作用，并在病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲(chóng)等多種病原體感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

發(fā)表于《PNAS》（美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)）的一項(xiàng)研究報(bào)告指出，通過(guò)回輸新鮮的免疫細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的衰竭狀態(tài)，甚至能夠治療慢性病毒感染。

NK細(xì)胞在病毒感染后數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速做出反應(yīng)，導(dǎo)致受感染的細(xì)胞在未被激活的情況下死亡。同時(shí)，NK細(xì)胞還會(huì)接觸多個(gè)目標(biāo)，分泌抗病毒細(xì)胞因子，并與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相互作用，消滅體內(nèi)被病毒感染的異常細(xì)胞，從而達(dá)到治療效果。

綜上所述，免疫細(xì)胞具有改善亞健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗腫瘤等多種作用。隨著科學(xué)界對(duì)NK細(xì)胞研究的深入，其應(yīng)用范圍也越來(lái)越廣泛。

在日本，NK細(xì)胞回輸作為腫瘤治療和抗衰保健的有效手段已經(jīng)常態(tài)化；在美國(guó)，有關(guān)NK細(xì)胞的研究如火如荼；在國(guó)內(nèi)，NK細(xì)胞也已進(jìn)入臨床研究階段。盡管NK細(xì)胞在抗腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出非凡前景，但仍然存在一些問(wèn)題和挑戰(zhàn)。相信隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，NK細(xì)胞未來(lái)必將在防癌抗癌等領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

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