隨著全球人口老齡化，相關疾病的流行日益明顯。追求健康老齡化是預防醫(yī)學的基石。

在我國已進入“深度老齡化”，老齡化程度在全球?qū)儆谥猩纤?，少子化和長壽趨勢使得老齡化持續(xù)加深。

隨著人們生活水平的提高，健康與長壽成為越來越多人的關注焦點。據(jù)中信保誠發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國高凈值人士每年在細胞抗衰方面的花費已達到29.8萬元。

業(yè)內(nèi)人士分析，事業(yè)成功的高凈值人群往往與競爭、焦慮相伴，如果長期處于“高壓”狀態(tài)，人的免疫系統(tǒng)就會失衡，各種疾病乘虛而入，導致一些重大疾病的發(fā)生。當下，這類人群越來越重視健康養(yǎng)生，除了日常加強鍛煉，積極的進行細胞干預已成為選擇之一。

近日，《Immunity&Ageing》雜志發(fā)表了一篇“Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics”的文章，該文章表明NK細胞的療法為解決與衰老相關的問題提供了有希望的途徑。值得注意的是，最近對NK細胞療法的研究已顯示出恢復免疫衰老、清除衰老細胞和緩解衰老相關分泌表型的臨床價值。這一進展為NK細胞療法用于衰老療法提供了概念驗證，有望成為長壽療法的一場新興革命。

什么是衰老

衰老過程是一個復雜的過程，涉及細胞衰老和炎癥，免疫系統(tǒng)在管理這些方面起著關鍵作用。及時清除衰老細胞 ( SNC ) 對于維持組織和生物體穩(wěn)態(tài)至關重要。不幸的是，免疫衰老是一種隨著年齡增長而逐漸失調(diào)的免疫狀態(tài)，無法消除衰老細胞，導致其積累。這通常與衰老相關分泌表型 (SASP) 的釋放同時發(fā)生，從而抑制免疫力并增加對衰老相關疾病 ( AAD ) 的易感性。

因此，針對免疫衰老和清除衰老細胞成為維持和延長健康衰老的關鍵治療策略。雖然適應性免疫傳統(tǒng)上占據(jù)免疫老年學研究的焦點，但越來越多的證據(jù)強調(diào)了先天免疫在AAD中的重大影響。

自然殺傷 (NK) 細胞是先天免疫系統(tǒng)不可或缺的一部分，它以獨特的方式識別和消除異常細胞，如腫瘤和病毒感染的細胞。此外，NK細胞能迅速處理清除衰老細胞，并通過產(chǎn)生細胞因子和趨化因子與其他免疫成分協(xié)調(diào)，以監(jiān)視和消滅癌細胞。但對衰老細胞是否也發(fā)生同樣的情況還有待確定。

有證據(jù)表明，健康老年人，尤其是身體健康、日常活動獨立或認知功能充足的老年人，NK細胞的數(shù)量和功能得到了高度保留。相反，老年人NK細胞活性降低與動脈粥樣硬化等疾病有關，死亡風險也較高。因此，在衰老過程中保持NK細胞功能對于健康衰老和長壽至關重要。

另外，基于NK細胞的療法，特別是過繼性NK細胞療法，與其在癌癥和病毒感染治療中已確立的作用相一致，在恢復免疫衰老、清除衰老細胞和緩解導致衰老相關疾病的衰老相關分泌表型方面顯示出良好的前景。

這篇簡短的綜述將深入研究這個問題，探索過繼性NK細胞療法在促進健康衰老和長壽方面的潛力。

細胞衰老和衰老相關疾病

細胞衰老以不可逆的細胞生長停滯為標志，在發(fā)育和組織修復中起著至關重要的作用，防止細胞異常增殖并抑制腫瘤生長，以維持組織穩(wěn)態(tài)。然而，隨著衰老，衰老細胞逐漸積累，通常會釋放相關分泌表型。衰老細胞和相關分泌表型的過量存在會破壞組織功能，影響鄰近細胞并成為衰老相關疾病的主要誘因，最終縮短健康壽命。

不同種類的衰老細胞（SNC）會導致特定的衰老相關疾病，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨關節(jié)炎。衰老清除藥物已被證明能夠消除動物模型中的SNC并減輕SASP，有望在延緩或減輕與年齡相關的病理并延長壽命方面發(fā)揮作用。然而，由于衰老細胞的異質(zhì)性和潛在的毒性風險，將衰老清除藥物轉(zhuǎn)化為人類使用仍面臨挑戰(zhàn)。因此，探索安全消除人類衰老細胞的替代方法勢在必行。

NK細胞：抵抗衰老細胞的守護者

NK細胞源自骨髓，在識別和清除異常細胞（包括SNC）方面發(fā)揮著至關重要的作用。

除了直接的消除能力外，NK細胞還通過分泌細胞因子和趨化因子促進免疫反應，并與先天性和適應性免疫的其他成分協(xié)同作用。

NK細胞，又稱自然殺傷細胞，是與T細胞、B細胞并列的第三類淋巴細胞，是機體固有免疫系統(tǒng)中的重要成員，肩負抗病毒、抗衰老和殺傷腫瘤三大任務。大量研究表明，NK細胞是衰老細胞免疫監(jiān)視的核心參與者，NK細胞能迅速捕獲衰老、死亡細胞、細胞碎片、病毒、癌變細胞等異常“敵軍”，改善和穩(wěn)定機體的內(nèi)環(huán)境，使機體保持年輕健康狀態(tài)，是機體抵抗衰老的一把“密鑰”。

人體衰老的一個重要標志是免疫細胞的衰老和耗竭。免疫細胞衰老使得免疫系統(tǒng)無力查殺外來入侵的細菌病毒和衰老細胞、病變細胞，從而導致與年齡相關的感染與疾病的發(fā)生。因此，克服免疫衰老，就是在延緩機體衰老。

T細胞衰老和衰竭是健康個體的可逆過程，可通過自體NK細胞輸注來緩解衰老。這無疑體現(xiàn)了NK細胞療法在延緩細胞衰老,降低衰老相關疾病發(fā)病率上，具有巨大的潛力。

體外和動物模型研究表明，NK細胞會主動消除衰老細胞。因此，NK細胞具有免疫監(jiān)視衰老細胞的能力，并引發(fā)消除它們的反應。NK細胞對衰老細胞（SNC）的協(xié)同清除對于維持組織穩(wěn)態(tài)至關重要。

NK細胞免疫衰老及其對衰老相關疾病的影響

免疫系統(tǒng)在處理外來生物和異常細胞方面起著關鍵作用。大量研究強調(diào)，免疫細胞（巨噬細胞、NK細胞和細胞毒性T細胞）參與了對SNC的持續(xù)監(jiān)視。

免疫衰老是一種以隨年齡增長而下降為特征的過程，是衰老的標志，會影響先天免疫和適應性免疫。它涉及免疫細胞數(shù)量、表型和功能的變化，并且不僅限于SNC清除缺陷，還導致了衰老的另一個標志——炎癥。這種下降導致SNC逃避免疫檢測，從而導致其持續(xù)積累和SASP的釋放。這種累積的免疫衰老是導致老年人慢性病發(fā)病率增高的主要原因，這些慢性病統(tǒng)稱為AAD，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨關節(jié)炎（圖1）。

衰老過程會導致人類NK細胞發(fā)生明顯變化。這包括CD56 bright /CD56 dim亞群比率逐漸下降、表型改變（例如，NKp30等激活受體表達降低）、CD56 dim CD57+NK細胞擴增以及細胞因子分泌和對靶細胞的細胞毒性下降。盡管在腫瘤細胞中，NK細胞與年齡相關的損傷已有充分證實，但仍需要進一步闡明其在消除SNC方面的功效。

盡管如此，人類NK細胞的免疫衰老仍是AAD的重要誘因，因為它們在監(jiān)視SNC方面發(fā)揮著關鍵作用，而SNC的積累是衰老過程中SASP的主要驅(qū)動因素 （圖1）。

NK細胞作為先天免疫應答者，通過顆粒胞吐直接消除衰老細胞，而死亡受體途徑的作用有限，此外，NK細胞還與巨噬細胞和細胞毒性T細胞等其他免疫細胞協(xié)作，形成一個相互關聯(lián)的網(wǎng)絡，對SNC進行全面的免疫監(jiān)視（圖1）。免疫監(jiān)視受損會加速SNC和SASP的積累。有鑒于此，制定干預策略以恢復免疫力（包括NK細胞功能）有望預防和治療AAD。這種方法有望使個體在衰老時免受疾病的困擾。

盡管如此，人類研究強調(diào)，外在因素，尤其是生活方式的選擇，會顯著影響NK細胞的數(shù)量和功能。因此，提倡健康的生活方式勢在必行，這為防止NK細胞免疫衰老和促進成功老齡化提供了有利途徑。

過繼性NK細胞療法直接靶向并去除衰老細胞 (SNC)，從而減輕衰老相關分泌表型 (SASP) 并恢復和/或恢復免疫力。這種干預打破了惡性循環(huán)，最終減輕了衰老相關疾病 (AAD) 的負擔（實線）。

過繼性NK細胞療法：治療衰老和衰老相關疾病的前沿方法

過繼性NK細胞療法需要將體外激活的NK細胞直接引入患者體內(nèi)。目前，人們正在不斷探索各種治療性NK細胞來源，這些細胞可能可針對SNC進行定制。

鑒于其廣泛的細胞毒性以及與先天性和適應性免疫的協(xié)同作用，NK細胞成為衰老療法的有希望的候選者。自體NK細胞療法涉及體外擴增患者自身的NK細胞，在易于獲取方面具有實際優(yōu)勢，并可避免與HLA錯配相關的挑戰(zhàn)。這種方法已在癌癥患者中進行了安全性和耐受性評估。

最近的人體研究強調(diào)了過繼自體NK細胞療法在清除外周血單核細胞 (PBMCs) 和CD3+T細胞中的SNC方面的有效性，標志物p16和β-半乳糖苷酶可在輸注后長達90天內(nèi)證明這一點。這導致特定T細胞亞群減少，同時人類和小鼠中明確的炎癥細胞因子減少。這表明NK細胞輸注后，老年小鼠的免疫力恢復年輕化，炎癥負擔減輕，并且各種組織（包括肝臟、腎臟、肺、脂肪和眼部）衰老減弱。

此外，有記錄的病例顯示，兩次NK細胞輸注可緩解人體免疫衰老超過一年。重要的是，SNC可以激活NK細胞，這由CD69和穿孔素表達水平的增加證明。

從本質(zhì)上講，過繼性NK細胞療法有可能通過消除PBMC和組織中的衰老細胞來恢復和恢復免疫力，從而緩解免疫衰老和SASP（圖1）。

這種突破性的方法具有減輕衰老相關疾病的潛力，標志著終極預防醫(yī)學的創(chuàng)新前沿。

過繼性NK細胞療法與現(xiàn)有治療方式相比的優(yōu)勢

最近的醫(yī)學創(chuàng)新導致了各種方法和策略的發(fā)展以恢復免疫系統(tǒng)，如營養(yǎng)、運動、激素產(chǎn)品和其他補充劑。

必須指出的是，目前還沒有一種成熟的方法能夠?qū)γ庖咚ダ戏浅碗s的性質(zhì)產(chǎn)生有益的影響。人們對開發(fā)小分子藥物的興趣也日益濃厚，這些藥物靶向SNC上定義不明確的分子，必須反復給藥，產(chǎn)生顯著的副作用。與小分子不同，過繼NK細胞療法已經(jīng)過安全性和耐受性評估，并且有可能在單次給藥后持續(xù)并介導強效作用。

此外，NK細胞可以通過衰老細胞產(chǎn)生的局部炎癥環(huán)境遷移到正常組織中的衰老細胞并消除它們。這與腫瘤細胞產(chǎn)生的免疫抑制微環(huán)境形成對比，后者可能會阻礙治療效果。因此，過繼NK細胞療法可能具有廣泛的治療潛力，可減輕衰老相關疾病的特性。

結論和未來方向

通過免疫消除衰老細胞和管理與年齡相關的炎癥來應對衰老和衰老相關疾病是一種很有前景的策略。NK細胞研究從其在抗腫瘤和病毒免疫中既定的作用發(fā)展到清除衰老細胞，標志著一項重大進步。

目前研究對過繼NK細胞療法的初步研究顯示出有希望的結果，包括減輕免疫衰老和SASP、消除衰老細胞（圖1） 。

雖然這些初步發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但進一步探索是必不可少的。如研究治療性NK細胞的替代來源，如同種異體NK細胞、臍帶NK細胞、干細胞衍生的NK細胞和CAR-NK細胞，具有巨大的前景。

揭示預防、延遲或逆轉(zhuǎn)NK細胞免疫衰老的復雜性將推動長壽治療的革命，通過科學的方式已成為，延緩衰老，實現(xiàn)身體長治久安、健康長駐的美好方式。標志著終極預防醫(yī)學的范式轉(zhuǎn)變。

參考資料：Deng, X., Terunuma, H. Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics. Immun Ageing 21, 43 (2024). https://doi.org/10.1186/s12979-024-00451-2

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