在討論尖端癌癥治療方法時(shí)，NK細(xì)胞療法因其利用人體自身自然防御的獨(dú)特方法而脫穎而出。這種方法不依賴侵蝕性化學(xué)物質(zhì)或輻射，而是利用自然殺傷細(xì)胞直接瞄準(zhǔn)和消滅癌細(xì)胞。這是一種創(chuàng)新方法，可以最大限度地減少對(duì)健康組織的傷害并改善患者的治療效果。

雖然仍處于早期階段，但NK細(xì)胞療法徹底改變癌癥治療的潛力已經(jīng)顯而易見。但究竟是什么讓這些細(xì)胞如此有效？再生中心如何利用它們的力量？

了解NK細(xì)胞

自然殺傷 (NK) 細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可以瞄準(zhǔn)并摧毀癌細(xì)胞和感染細(xì)胞。這些細(xì)胞充當(dāng)人體的第一道防線，不斷巡查異常細(xì)胞。與其他免疫細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要事先接觸病原體即可識(shí)別和攻擊它。它們能夠識(shí)別缺乏“自身”標(biāo)記的細(xì)胞，而癌細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞通常缺乏這種標(biāo)記。這種獨(dú)特的能力使NK細(xì)胞能夠迅速作出反應(yīng)，提供快速的免疫反應(yīng)。了解這些細(xì)胞的功能對(duì)于開發(fā)有效的癌癥療法至關(guān)重要，因?yàn)樵鰪?qiáng)它們的活性可以更好地對(duì)抗各種類型的癌癥，包括肝癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、間皮瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

NK細(xì)胞的作用機(jī)制

NK細(xì)胞通過各種復(fù)雜的機(jī)制消除癌細(xì)胞和感染細(xì)胞。它們通過檢測(cè)細(xì)胞表面的壓力標(biāo)記來識(shí)別異常細(xì)胞。一旦NK細(xì)胞識(shí)別出目標(biāo)，它就會(huì)釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒。穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔隙，允許顆粒酶進(jìn)入并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

此外，NK細(xì)胞可以與靶細(xì)胞上的死亡受體結(jié)合，通過外在途徑觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡。它們還會(huì)產(chǎn)生IFN-γ等細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)并增強(qiáng)其他免疫細(xì)胞的活性。

優(yōu)于傳統(tǒng)療法

與傳統(tǒng)療法不同，NK 細(xì)胞癌癥療法可以靶向破壞惡性細(xì)胞，同時(shí)將對(duì)健康組織的附帶損害降至最低。這種方法減少了化療和放療通常伴隨的許多嚴(yán)重副作用。通過專注于惡性細(xì)胞，NK細(xì)胞療法可以保持免疫系統(tǒng)的完整性，從而增強(qiáng)整體康復(fù)。此外，NK細(xì)胞療法不太可能引起癌細(xì)胞的耐藥性，使其成為一種更可持續(xù)的長(zhǎng)期治療選擇?；颊咭蚕矚g更快的恢復(fù)時(shí)間，因?yàn)檫@種療法可以促進(jìn)更快的愈合和更少的疲勞。

當(dāng)前臨床應(yīng)用

再生中心評(píng)估了NK細(xì)胞癌癥療法對(duì)各種惡性腫瘤的療效和安全性。一些常見的靶向疾病包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌和肺癌等實(shí)體瘤。再生中心還測(cè)試了不同的方法，包括轉(zhuǎn)基因NK細(xì)胞、與其他免疫療法的聯(lián)合療法，甚至現(xiàn)成的NK細(xì)胞產(chǎn)品。最新一代的靶向癌癥療法和癌癥篩查旨在確定利用NK細(xì)胞天然腫瘤殺傷能力的最佳方法，同時(shí)最大限度地減少副作用。

01NK細(xì)胞對(duì)增強(qiáng)免疫力的研究

2014年，郭素敏等人^[1]在《自體細(xì)胞免疫治療對(duì)亞健康人群疲勞及細(xì)胞免疫功能的效果研究》中發(fā)現(xiàn)自體NK細(xì)胞灌輸可以緩解亞健康人群的疲勞癥狀，并增強(qiáng)其細(xì)胞免疫功能，提高生活質(zhì)量。NK細(xì)胞判定標(biāo)準(zhǔn)：CD3陰性而CDl6或CD56陽性為NK細(xì)胞。NK細(xì)胞制備及回輸方法如下：采集外周血50~80mL分離出單個(gè)核細(xì)胞，激活培養(yǎng)13~14天后，計(jì)數(shù)總數(shù)＞1×10⁹，檢測(cè)無細(xì)菌、真菌污染后生理鹽水洗3次，回輸前檢測(cè)內(nèi)毒素試驗(yàn)＜0.5EU/ml，分2次回輸，回輸前肌內(nèi)注射苯海拉明20 mg。對(duì)亞健康群體采用自體細(xì)胞NK 治療4周期，每1個(gè)月治療1個(gè)周期。

02NK細(xì)胞延緩衰老的研究

2022年，Nickolas Chelyapov等人^[2]發(fā)現(xiàn)經(jīng)擴(kuò)增培養(yǎng)的自體NK細(xì)胞在回輸后降低了血液中PBMC的衰老標(biāo)記物。該研究有5名志愿者參加，分成兩組：一組三人接受1×10⁹NK回輸，分別為41歲、50歲和70歲的男性；一組兩人接受2×10⁹NK回輸，分別為50歲的女性和52歲的男性。體外平均培養(yǎng)15天后（范圍14-19天），在指數(shù)擴(kuò)增期的高峰期收獲aNK細(xì)胞，CD3(-)CD56(+) aNK細(xì)胞（范圍83.4-96.0%）的中位數(shù)為91.0%。研究結(jié)果表明，在輸注NK細(xì)胞后，5名志愿者的p16和β-gal水平都有不同程度的下降，說明NK細(xì)胞可以改善慢性炎癥，并有延緩免疫衰老的作用。

近期我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，利用NK細(xì)胞開展回輸治療，成功殺死了小鼠或人體內(nèi)的衰老細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合一種多巴胺釋放肽后，NK細(xì)胞的衰老細(xì)胞清除能力得到了顯著提升^[3]。該研究招募了26名接受NK細(xì)胞輸注的志愿者。外周血NK細(xì)胞的比例和絕對(duì)數(shù)量以及輸注到每個(gè)個(gè)體中的NK細(xì)胞產(chǎn)物的純度與志愿者的年齡呈負(fù)相關(guān)。志愿者的特征及NK細(xì)胞特性如下表所示：

2022年上海長(zhǎng)征醫(yī)院輸血科、上海交通大學(xué)免疫研究所等單位合作證實(shí)了回輸NK細(xì)胞能顯著緩解T細(xì)胞衰老、衰竭，抑制關(guān)鍵成分SASP(衰老相關(guān)分泌表型）^[4]。該研究招募了37名中年健康參與者，其中32人靜脈注射自體擴(kuò)增NK細(xì)胞，5人靜脈注射生理鹽水。然后，通過流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)輸注后4周內(nèi)外周血衰老和耗竭T細(xì)胞的變化，以及血清中SASP相關(guān)因子的水平。NK純度鑒定標(biāo)準(zhǔn)：CD56+/CD16+/CD3-，純度大約在48-61%。

03NK細(xì)胞治療癌癥的臨床與市場(chǎng)發(fā)展

截至2020年6月，NK細(xì)胞治療的臨床研究761項(xiàng)，主要分布在東亞196項(xiàng)、美國213項(xiàng)、北美219項(xiàng)。涵蓋了急性髓系白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌等。

在2020中國生物技術(shù)創(chuàng)新大會(huì)上，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授、中國工程院院士田志剛在主題《合成免疫技術(shù)與腫瘤免疫治療》中表示，2020年吹響了NK細(xì)胞免疫治療的沖鋒號(hào)：外周血NK細(xì)胞、iPSC-NK 細(xì)胞、臍血-NK細(xì)胞進(jìn)入規(guī)模化擴(kuò)增生產(chǎn)；異體CAR-NK細(xì)胞同等療效下避免了CAR-T細(xì)胞療法的毒副作用。

田志剛院士指出，NK細(xì)胞是腫瘤的“天生殺手”，人體內(nèi)NK細(xì)胞的含量和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，NK細(xì)胞殺傷活性低下者腫瘤發(fā)生率明顯提高。

NK細(xì)胞具有改善亞健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗腫瘤等作用。隨著科學(xué)界對(duì)NK細(xì)胞更深入的研究，NK細(xì)胞的應(yīng)用范圍越來越廣泛。

再生中心的NK細(xì)胞療法僅針對(duì)少數(shù)惡性腫瘤，但初步結(jié)果令人鼓舞，顯示出改善患者預(yù)后的潛力。NK細(xì)胞癌癥療法前景光明，因?yàn)樗鼘Ｗ⒂谔岣呒?xì)胞對(duì)各種癌癥類型的療效和特異性。您將看到人們努力對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行基因改造，以更好地識(shí)別和殺死癌細(xì)胞，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

再生中心還致力于將CAR-T細(xì)胞、NK細(xì)胞療法與檢查點(diǎn)抑制劑等其他療法相結(jié)合，以提高整體療效。此外，我們正在努力開發(fā)現(xiàn)成的NK細(xì)胞產(chǎn)品，使治療更容易獲得且更省時(shí)。我們的目標(biāo)是根據(jù)患者的個(gè)人情況提供個(gè)性化的NK細(xì)胞療法，提高成功率。

NK細(xì)胞癌癥療法利用人體的自然防御能力，提供更精確、侵入性更小的治療。與傳統(tǒng)方法不同，它最大限度地減少了對(duì)健康組織的傷害。

參考資料：

[1]郭素敏,楊永輝,王建梅.自體細(xì)胞免疫治療對(duì)亞健康人群疲勞及細(xì)胞免疫功能的效果研究[J].河北醫(yī)藥,2014,36(24):3726-3727.

[2] Chelyapov N, Nguyen TT, Gonzalez R. Autologous NK cells propagated and activated ex vivo?decrease senescence markers in human PBMCs. Biochem Biophys Rep. 2022 Nov 11;32:101380. doi: 10.1016/j.bbrep.2022.101380. PMID: 36386442; PMCID: PMC9661662.

[3]?Bai Z, Yang P, Yu F, Li Z, Yao Z, Martinez J, Li M, Xu H. Combining adoptive NK cell infusion with a dopamine-releasing peptide reduces senescent cells in aged mice. Cell Death Dis. 2022 Apr 5;13(4):305. doi: 10.1038/s41419-022-04562-w. PMID: 35383143; PMCID: PMC8983684.

[4]?Tang X, Deng B, Zang A, He X, Zhou Y, Wang D, Li D, Dai X, Chen J, Zhang X, Liu Y, Xu Y, Chen J, Zheng W, Zhang L, Gao C, Yang H, Li B, Wang X. Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial. Front Immunol. 2022 Sep 29;13:940577. doi: 10.3389/fimmu.2022.940577. PMID: 36248873; PMCID: PMC9562930.

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