近日，全球醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)期刊雜志發(fā)表了一篇《間充質(zhì)干細胞在治療阿爾茨海默病中的應(yīng)用》，綜述表明間充質(zhì)干細胞及其外泌體通過各種活性，包括免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、神經(jīng)發(fā)生、自噬激活和血管生成，顯示出對治療改善阿爾茨海默病病癥有著積極作用。

阿爾茨海默病 (AD) 是一種逐漸進展的神經(jīng)退行性疾病，主要影響大腦的海馬區(qū)。它的定義是認知功能惡化以及可觀察到的記憶力喪失。AD的主要特征之一是神經(jīng)生成受損，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元和突觸連接的耗竭。不幸的是，目前AD還沒有明確的治療方法，也沒有藥物可以有效阻止與之相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的進展。

盡管如此，重要的是要強調(diào)在解決AD令人不安的癥狀方面已經(jīng)取得了進展。美國食品和藥物管理局已批準兩類旨在緩解這些癥狀的藥物?？茖W(xué)界受到這些進步的啟發(fā)，開始研究替代治療方案，特別是干細胞療法。本次綜述的主要重點是使用間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病的潛力。

什么是阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病 (AD) 是一種常見的癡呆癥類型，全球估計有5000萬人受到影響。考慮到年齡在其發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，并考慮到人口的加速老齡化，預(yù)計到2050年，大約有1.52億人將受到AD的困擾。 記憶喪失、迷失方向、認知能力下降、無法理解執(zhí)行日常任務(wù)和行為障礙是癡呆癥的一些特征。值得注意的是，AD是我們這個時代最重大的經(jīng)濟、社會和醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一。

散發(fā)性AD是由多種因素復(fù)雜的相互作用引起的，包括遺傳因素和環(huán)境因素。 大多數(shù)AD病例是由延遲發(fā)病和散發(fā)引起的，除年齡外，其他已確認的危險因素包括心血管疾病、抑郁癥、教育程度有限和ApoE4（載脂蛋白-E4）基因。PSEN1、PSEN2和有時淀粉樣前體蛋白 (APP) 基因常染色體突變約占家族性AD病例的5%。

導(dǎo)致阿爾茨海默癥的四大病理特征

阿爾茨海默病的原因和影響各不相同，但可以通過四種病理結(jié)果來表征。

• 第一個是tau蛋白的過度磷酸化，該蛋白與神經(jīng)元內(nèi)的細胞內(nèi)微管相關(guān)，對于支持結(jié)構(gòu)和軸突運輸至關(guān)重要。過度磷酸化導(dǎo)致微管崩潰和神經(jīng)元內(nèi) tau蛋白的異常積累。
• 第二個是由于APP的β和γ分泌酶酶裂解而形成β淀粉樣蛋白 (Aβ) 斑塊，APP是神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，跨膜在大腦中積聚。通過抑制分泌酶或接種疫苗來減少產(chǎn)量已被用作清除淀粉樣蛋白積累的藥理學(xué)方法。?
• AD的第三個特征是小膠質(zhì)細胞的激活，小膠質(zhì)細胞是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 內(nèi)的特殊免疫細胞。它們在疾病初期就可以看到，但隨著 AD 的進展，它們在大腦中的比例會減少。腫瘤壞死因子 (TNF)-α、白細胞介素 (IL)-1β 和一氧化氮是激活的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的一些細胞因子，它們會引起神經(jīng)炎癥。?
• 廣泛的神經(jīng)元和突觸損傷是AD的第四個病理特征。AD的出現(xiàn)涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)。在AD中，對認知至關(guān)重要的膽堿能系統(tǒng)被破壞，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元退化以及淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是一些去甲腎上腺素能、血清素能和谷氨酸能系統(tǒng)，也參與AD的病理生理學(xué)。GABA能神經(jīng)元失去抑制控制可能導(dǎo)致AD患者突觸損傷。一般來說，多種神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用對于維持認知功能至關(guān)重要，如果這些系統(tǒng)中的任何一個失去平衡，AD可能會惡化。

當前治療阿爾茨海默癥的方法

盡管阿爾茨海默病很嚴重，但美國食品和藥物管理局僅批準了兩類治療藥物：膽堿酯酶抑制劑和N-甲基D-天冬氨酸拮抗劑。

這些藥物的缺點是它們主要集中于控制癥狀而不是治愈疾病。此外，一些藥物具有不良副作用，例如，當NMDAR激活過度時，會導(dǎo)致鈣信號異常和神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的過度刺激，而神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸對大腦功能至關(guān)重要。這種過度的活動會導(dǎo)致興奮性中毒、突觸功能破壞、神經(jīng)細胞死亡和認知能力下降。

主要挑戰(zhàn)在于開發(fā)有效的疾病緩解療法，以減緩或阻止阿爾茨海默病的進展。研究人員正在積極研究各種方法來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，并為未來的患者提供更好的選擇，其中包括間充質(zhì)干細胞治療。

間充質(zhì)干細胞在阿爾茨海默病中的應(yīng)用

間充質(zhì)干細胞呈紡錘形，粘附在塑料上，遷移至損傷部位，并且具有多能性。它們可以從但不限于骨髓、脂肪組織和沃頓膠中獲得。近年來，它們的多能能力、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)特性和神經(jīng)營養(yǎng)功能引起了人們對它們作為治療工具的廣泛關(guān)注。 

當用間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病時，MSC會增殖星形膠質(zhì)細胞，代謝谷氨酸和 γ-氨基丁酸，抑制神經(jīng)細胞壞死，并釋放生長因子（如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[BDNF]），由于其抗氧化特性，通過刺激神經(jīng)祖細胞來增強神經(jīng)發(fā)生和抗凋亡作用。

為了阻止慢性神經(jīng)炎癥帶來的額外組織損傷，間充質(zhì)干細胞還通過繞過或抑制促炎性小膠質(zhì)細胞 (M1) 激活并促進抗炎性小膠質(zhì)細胞 (M2) 激活，對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。研究證明間充質(zhì)干細胞可以促進自噬激活，這可能是溶酶體清除Aβ斑塊的原因。MSC還能加速Aβ沉積物附近小膠質(zhì)細胞的形成，以促進Aβ的形成。 

AD中的自噬和凋亡：間充質(zhì)干細胞在移植中的作用

自噬與間充質(zhì)干細胞的作用

腦組織中Aβ肽的去除和tau蛋白的組裝是自噬的功能。細胞質(zhì)成分被隔離到自噬體中，以便隨后通過自噬降解和回收。鑒于異常Aβ肽的積累是AD的一個標志，當自噬失調(diào)時，AD會進展，因為功能性自噬會減少神經(jīng)病理學(xué)，如Beclin-1、atg7、Lamp-1、Lamp-2和雷帕霉素哺乳動物靶標等分子標記所示。(mTOR) 被表達。mTOR復(fù)合體主要通過調(diào)節(jié)主要信號通路PI3k/AKt、GSk-3、AMPk和IGf-1與去除Aβ蛋白相關(guān)。

異常的線粒體自噬以及隨之而來的功能失調(diào)的Aβ和tau病理學(xué)表明自噬在AD發(fā)展過程中如何發(fā)生故障。在動物模型和散發(fā)性遲發(fā)性AD患者中，線粒體自噬減少與突觸退化和認知障礙有關(guān)。

行為和認知的改善與增強自噬有關(guān)。在AD樣模型中，移植骨髓間充質(zhì)干細胞 (BMMSC) 后，異常Aβ和過度磷酸化tau蛋白的數(shù)量減少，從而降低了神經(jīng)元的死亡。在海馬體中，LC3-II陽性自噬體以及BECN1/Beclin1分泌上調(diào)，從而在AD樣模型中激活A(yù)β肽清除。此外，骨髓間充質(zhì)干細胞移植后，多種細胞因子通過自分泌和旁分泌信號機制在局部微環(huán)境中釋放。

細胞凋亡和間充質(zhì)干細胞

間充質(zhì)干細胞移植可以恢復(fù)由細胞凋亡（程序性細胞死亡）機制造成的損傷，從而導(dǎo)致AD動物模型中神經(jīng)元死亡和記憶喪失。激活p53、Foxa2和C/EBP等核因子，增加B細胞淋巴瘤和生存素等抗凋亡蛋白，以及間接控制基質(zhì)細胞衍生因子和神經(jīng)營養(yǎng)生長因子等信號分子。細胞凋亡信號級聯(lián)可以被調(diào)節(jié)。

間充質(zhì)干細胞移植對細胞凋亡的影響可以是直接的或間接的。

直接作用包括通過抗凋亡Bcl-2抑制半胱天冬酶（參與程序性細胞死亡途徑的蛋白質(zhì)家族）以及增加生存素和Seladin-1的表達。間充質(zhì)干細胞還可以上調(diào)屬于凋亡蛋白抑制劑 (IAP) 家族的抗凋亡蛋白的產(chǎn)生，例如XIAP。這種增強作用有效抑制神經(jīng)元凋亡，提供神經(jīng)保護作用。

間充質(zhì)干細胞移植的間接影響包括消除Aβ肽，這些肽在AD中積累并通過應(yīng)激激活蛋白激酶和p53表達等調(diào)節(jié)因子觸發(fā)細胞凋亡。間充質(zhì)干細胞還可以通過誘導(dǎo)線粒體自噬（消除氧化物質(zhì)和異常蛋白質(zhì)）以及刺激內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)來減少細胞凋亡。

間充質(zhì)干細胞移植的其他作用包括產(chǎn)生促進血管生成和神經(jīng)發(fā)生的細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子。

針對小膠質(zhì)細胞信號通路進行抗炎治療

小膠質(zhì)細胞中的特定信號通路可以影響它們是否表現(xiàn)出促炎或抗炎神經(jīng)保護表型。這些途徑中特定蛋白質(zhì)的激活或抑制可能是藥物開發(fā)的潛在目標，以將小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)。AD-MSC-CM的條件培養(yǎng)基中已鑒定出腦脊液-1 (CSF-1) 的存在。當小鼠失去CSF-1受體 (CSF-1R) 時，它們的小膠質(zhì)細胞顯著減少，表明CSF-1在小膠質(zhì)細胞生存途徑中的關(guān)鍵作用。使用抗CSF-1抗體的體外實驗表明，CSF-1R信號傳導(dǎo)可能在AD-MSC-CM影響小膠質(zhì)細胞分支的過程中發(fā)揮作用。

間充質(zhì)干細胞外泌體的治療效果

外泌體，也稱為小細胞外囊泡 (EV)，由多種細胞類型釋放。它們的大小從30到150nm不等，可能反映親代細胞的狀況。EV可以穿過血腦屏障，并促進蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸從一個細胞轉(zhuǎn)移到另一個細胞，以響應(yīng)這些細胞所暴露的特定生理信號。 

Aβ斑塊是由于APP的β-和γ-分泌酶酶促裂解而形成的。與寡聚物相比，Aβ單體是無害的。AD中Aβ的積累不平衡。一旦溶酶體或神經(jīng)膠質(zhì)細胞過載，致病蛋白就會通過外泌體途徑傳播。AD的治療涉及通過NEP（腦啡肽酶）和IDE（胰島素降解酶）活性清除致病蛋白。具有NEP和IDE活性的MSC衍生的外泌體可減少轉(zhuǎn)基因小鼠中的Aβ斑塊，表明其具有治療AD的潛力。

大量證據(jù)支持免疫系統(tǒng)在AD發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的觀點。據(jù)我們了解，膜相互作用影響傳統(tǒng)的神經(jīng)免疫細胞間通訊。由于細胞表面存在低濃度的共刺激分子和II類主要組織相容性復(fù)合物，間充質(zhì)干細胞具有免疫調(diào)節(jié)功能。需要強調(diào)的是，MSC-exos可以控制免疫細胞，因為它們含有免疫活性化學(xué)物質(zhì)。例如，MSC-exos有助于防止淋巴細胞增殖和分化。 

干細胞治療阿爾茨海默癥的臨床研究進展

國外干細胞治療阿爾茨海默癥的研究進展

2020年7月6日，國際學(xué)術(shù)期刊《Advanced Science》在線發(fā)表了軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究所和華南干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心的最新研究成果“HGF介導(dǎo)臨床級人臍帶間充質(zhì)干細胞改善功能恢復(fù)在衰老加速的阿爾茨海默病小鼠模型中”。

研究證明：臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSCs)具有修復(fù)損傷神經(jīng)細胞的功能，能夠通過HGF-cMet-AKT-GSK3β通路調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化，顯著提高阿爾茨海默病模型動物的學(xué)習(xí)記憶和認知能力。

2018年3月初，韓國生物技術(shù)公司Nature Cell宣布，該公司旗下干細胞研究機構(gòu)Biostar在美國已經(jīng)開始開展一項名為“ASTROSTEM”的干細胞藥物的I/II期臨床試驗，通過靜脈注射相應(yīng)干細胞10次（1億細胞/次）的方式來治療阿爾茨海默病，而這也是在干細胞療法開發(fā)上的里程碑事件。

與此同時，該干細胞藥物獲批在日本福岡三一診所（TrinityClinic Fukuoka）商業(yè)化使用。同年4月12日起，該診所可開始使用干細胞藥物治療阿爾茨海默病，使之成為全球首個干細胞藥物治療阿爾茨海默病。

國內(nèi)干細胞治療阿爾茨海默癥的研究進展

我們在中國知網(wǎng)通過“干細胞治療阿爾茨海默癥”關(guān)鍵詞搜索，發(fā)現(xiàn)關(guān)于干細胞治療阿爾茨海默癥的相關(guān)文獻有83篇。

2016年，發(fā)表了一篇胚胎干細胞移植治療阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究，結(jié)果表明，神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病小鼠，可以在行為學(xué)和形態(tài)學(xué)上有所改善。 

在我國，干細胞治療老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病也備受關(guān)注。2021年8月，北京市衛(wèi)健委印發(fā)的《首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項2022年申請指南》提出，針對八類疾病鼓勵開展干細胞治療的相關(guān)研究，并給予市財政專項經(jīng)費資助，其中就包括了神經(jīng)退行性疾病。

2023年，海南醫(yī)學(xué)院科學(xué)實驗中心發(fā)表了一篇《干細胞治療阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢》。

該研究主線單一且突出,圍繞”阿爾茨海默病——干細胞、神經(jīng)干細胞移植——骨髓間充質(zhì)干細胞、間充質(zhì)干細胞、人臍帶間充質(zhì)干細胞、β-淀粉樣蛋白——組織工程”等關(guān)鍵詞和由其構(gòu)成的核心領(lǐng)域而展開和實施的。人類干細胞臨床試驗也已處于初期階段，應(yīng)重視使用干細胞的安全性、有效性及倫理問題，將干細胞分化調(diào)控作為研究重點，盡早實現(xiàn)個體化的干細胞治療，為阿爾茨海默病患者帶來曙光。

結(jié)論

最后，間充質(zhì)干細胞及其外泌體通過各種活性，包括免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、神經(jīng)發(fā)生、自噬激活和血管生成，顯示出對AD的巨大治療前景。海馬神經(jīng)元的保護、突觸功能的增強以及MSC產(chǎn)生的外泌體將miR-133b轉(zhuǎn)移到星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中，這些都與認知能力的改善有關(guān)。

確定間充質(zhì)干細胞的有效性并解決靜脈注射外泌體的大腦滲透受限等問題仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。需要更全面的研究來充分掌握間充質(zhì)干細胞及其外泌體在阿爾茨海默病治療中的潛力。

參考資料：Oyebode OD, Tulay P. Mesenchymal Stem Cells Applications in Alzheimer’s Disease. Glob Med Genet. 2023 Dec 11;10(4):382-387. doi: 10.1055/s-0043-1777087. PMID: 38089680; PMCID: PMC10713344.

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