干細(xì)胞治療1型糖尿病是現(xiàn)在再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域重要研究的方向。事實上，β細(xì)胞替代療法源于胰島移植的經(jīng)驗，胰島移植始于40年前，目前是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，正在進行多項使用源自干細(xì)胞的β細(xì)胞的臨床試驗。
1型糖尿病特別適合干細(xì)胞療法，因為它是一種由于僅一種細(xì)胞類型（產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞）缺乏而引起的疾病，而這種內(nèi)分泌細(xì)胞不需要位于胰腺內(nèi)部即可發(fā)揮其功能。另一方面，雙重免疫屏障（同種異體屏障和自身免疫屏障）的存在使得保護β細(xì)胞免受排斥成為一項重大挑戰(zhàn)。
直到今天，胰島移植教會了我們很多，開創(chuàng)性的免疫抑制療法、移植物封裝、組織工程和不同植入部位的測試，并激發(fā)了對β細(xì)胞功能的大量研究。這篇綜述從胰島移植開始，介紹其目前的適應(yīng)癥和最新發(fā)表的試驗，到干細(xì)胞治療的前景，介紹該領(lǐng)域的最新創(chuàng)新。
今天的胰島移植
如今，胰島移植可被視為與β細(xì)胞功能喪失相關(guān)的多種病癥的一種治療選擇（表1）。該程序可以作為單獨胰島移植 (ITA) 在非尿毒癥受試者中進行，這是一種通常用于治療醫(yī)源性（手術(shù)引起的）糖尿病和1型糖尿病的非尿毒癥患者的選擇。
什么是胰島移植
- 什么是胰島？
- 什么是胰島移植？它如何治療1型糖尿?。?/li>
- 誰適合胰島移植？
- 醫(yī)生如何進行胰島移植？
- 胰島移植有什么好處？
- 胰島移植有多成功？
- 胰島移植有哪些風(fēng)險？
- 胰島移植有多普遍？
- 為什么胰島移植沒有更多地用于治療1型糖尿??？
- 胰島移植是否用于治療任何其他病癥？
什么是胰島？
胰島，也稱為朗格漢斯島，是胰腺中的細(xì)胞群。胰腺是一種產(chǎn)生激素的器官，可以幫助您的身體分解和利用食物。胰島包含多種類型的細(xì)胞，包括制造激素胰島素的β細(xì)胞。胰島素幫助您的身體利用葡萄糖獲取能量，并幫助控制您的血糖水平，也稱為血糖。
什么是胰島移植？它如何治療1型糖尿??？
在1型糖尿病患者中，身體的免疫系統(tǒng)會攻擊并破壞β細(xì)胞。1型糖尿病患者必須服用胰島素，因為他們的身體不再產(chǎn)生這種激素。
胰島移植是1型糖尿病的實驗性治療方法。因為這是一個實驗性程序，胰島移植只能作為美國食品和藥物管理局 (FDA) 允許的臨床試驗的一部分進行。
在用于治療1型糖尿病的胰島移植類型中，也稱為胰島同種異體移植，醫(yī)生從已故器官捐獻者的胰腺中取出帶有健康β細(xì)胞的胰島。然后，醫(yī)生將取自捐贈者的健康胰島細(xì)胞注入靜脈，該靜脈將血液輸送至1型糖尿病患者的肝臟。接受移植的人稱為接受者。這些胰島開始在接受者體內(nèi)制造和釋放胰島素。通常需要多次注射移植的胰島細(xì)胞才能停止使用胰島素。
研究人員希望胰島移植能幫助1型糖尿病患者
- 改善他們的血糖水平；
- 降低或消除注射胰島素的需要；
- 更好地識別低血糖癥狀，也稱為低血糖癥；
- 預(yù)防嚴(yán)重的低血糖癥，即當(dāng)一個人的血糖水平變得如此低以至于他或她需要另一個人的幫助來治療低血糖癥時。
全胰腺移植是另一種可以為1型糖尿病患者提供健康β細(xì)胞的手術(shù)。然而，胰腺移植是一項大手術(shù)，與胰島移植相比，并發(fā)癥的風(fēng)險更大。
誰適合胰島移植？
并非所有1型糖尿病患者都適合進行胰島移植。某些1型糖尿病患者的血糖水平難以控制，經(jīng)歷過嚴(yán)重的低血糖癥，并且沒有意識到低血糖癥（一種人無法感覺到或識別低血糖癥狀的危險狀況），可能是候選者。
如果可能的益處（例如能夠更好地達到血糖目標(biāo)而不會出現(xiàn)低血糖等問題）大于風(fēng)險（例如免疫抑制劑可能產(chǎn)生的副作用），醫(yī)生會考慮進行胰島移植。免疫抑制劑是接受者必須服用的藥物，以防止其免疫系統(tǒng)攻擊和破壞移植的胰島。
患有1型糖尿病并且已經(jīng)或計劃進行腎移植以治療腎衰竭的人可能是胰島移植的候選者。胰島移植可以在腎移植的同時或之后進行。腎移植受試者已經(jīng)在服用免疫抑制劑以防止移植腎排斥反應(yīng)。因此，胰島移植并沒有增加多少風(fēng)險。
醫(yī)生如何進行胰島移植？
特殊酶用于從已故捐贈者的胰腺中去除胰島。胰島在實驗室中被純化和計數(shù)。平均而言，每個程序移植約400,000個胰島。
移植接受者通常會在手術(shù)過程中接受局麻和鎮(zhèn)靜劑（幫助您放松的藥物）。在某些情況下，接受者可能會接受全身麻醉。
胰島移植輸液過程包括通過接受者上腹部的一個小切口插入一根稱為導(dǎo)管的細(xì)而柔韌的管子。放射科醫(yī)師使用X射線和超聲波引導(dǎo)導(dǎo)管進入肝臟的門靜脈。胰島通過導(dǎo)管緩慢注入并靠重力進入肝臟?；蛘?，可以使用微創(chuàng)開放手術(shù)直接觀察肝臟附近的靜脈以插入導(dǎo)管。
在接下來的2周內(nèi)，新血管形成并將胰島與接受者的血管連接起來。胰島中的β細(xì)胞在移植后立即開始制造胰島素并將其釋放到血液中。
胰島移植有什么好處？
收件人可能會看到以下好處
- 改善血糖水平；
- 減少或不需要注射胰島素來控制糖尿?。?/li>
- 很少或沒有嚴(yán)重低血糖發(fā)作；
- 提高對低血糖癥的認(rèn)識，這有助于預(yù)防嚴(yán)重低血糖癥的發(fā)作。
研究還表明，胰島移植可以預(yù)防或減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，例如心臟病、腎病以及神經(jīng)或眼睛損傷。
胰島移植有多成功？
由美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 贊助的臨床胰島移植聯(lián)盟外部鏈接進行的3期臨床試驗研究了與胰島移植相關(guān)的結(jié)果。3期試驗在大量人群中測試新療法，以確認(rèn)療法有效并監(jiān)測副作用。這項由 NIH贊助的研究的參與者包括1型糖尿病患者，他們的血糖水平管理存在問題，例如嚴(yán)重的低血糖和低血糖無意識。
研究發(fā)現(xiàn)，胰島移植1年后，每10名移植受試者中就有近9人的A1C水平低于7%，并且沒有發(fā)生嚴(yán)重的低血糖癥。許多糖尿病患者的A1C目標(biāo)低于7%。大約一半的接受者不需要服用任何胰島素。胰島移植兩年后，每10名接受者中約有7人的A1C水平低于7%，并且沒有發(fā)生嚴(yán)重低血糖癥，并且每10人中約有4人不需要胰島素。
這項研究正在進行的研究還發(fā)現(xiàn)，胰島移植受者在與糖尿病相關(guān)的生活質(zhì)量方面有了顯著改善，并且在移植后報告了更好的整體健康狀況。即使是仍然需要服用胰島素來控制糖尿病的移植接受者也經(jīng)歷了這些改善。
胰島移植有哪些風(fēng)險？
胰島移植的風(fēng)險包括
- 手術(shù)后出血、血塊和疼痛；
- 移植的胰島可能無法正常工作或停止工作的可能性；
- 抗排斥藥物（也稱為免疫抑制劑）的副作用如下所述；
- 針對供體細(xì)胞的抗體的發(fā)展，如果將來需要進行另一次移植，可能會更難找到合適的器官供體。
胰島移植有多普遍？
胰島移植不是1型糖尿病的常見治療方法。在美國，胰島移植被認(rèn)為是一種實驗性治療。胰島移植只能在獲得FDA許可就此程序進行臨床研究（涉及人的醫(yī)學(xué)研究）的醫(yī)院進行。隨著更多的研究，胰島移植可能成為未來更普遍的治療方法。
協(xié)作胰島移植登記處 (CITR)?報告稱，1999年至2015年間，全球有1,086人因1型糖尿病接受了胰島移植。CITR收集有關(guān)在北美、歐洲、澳大利亞和亞洲的研究中心進行的胰島移植的信息。國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所建立并支持CITR。JDRF，前身為青少年糖尿病研究基金會，也幫助建立了CITR。
為什么胰島移植沒有更多地用于治療1型糖尿?。?/strong>
出于以下幾個原因，胰島移植不常用于治療1型糖尿?。?/p>
胰島移植被認(rèn)為是一種實驗性程序
在美國，胰島移植被認(rèn)為是一種實驗性程序。在胰島移植被批準(zhǔn)用于治療1型糖尿病之前，該程序只能通過臨床試驗用于研究目的。健康保險計劃通常不包括實驗程序的費用。
來自NIH支持的3期臨床試驗的信息正在與FDA共享，以提供證據(jù)來考慮胰島移植是否可以被批準(zhǔn)用于治療某些1型糖尿病患者。
您可以在www.ClinicalTrials.gov上查看聯(lián)邦政府資助、開放和招募的胰島移植臨床研究的篩選列表。您可以擴大或縮小列表以包括來自行業(yè)、大學(xué)和個人的臨床研究；但是，NIH不會審查這些研究，也不能確保它們是安全的。在您參加臨床研究之前，請始終與您的醫(yī)療保健提供者交談。
胰島移植受試者必須服用免疫抑制劑
胰島移植受試者必須長期服用免疫抑制劑，而這些藥物可能會引起嚴(yán)重的副作用。研究人員正在尋找無需長期免疫抑制劑即可預(yù)防胰島排斥的方法。在一種稱為封裝的方法中，胰島被一種材料包裹，可以保護它們免受受體免疫系統(tǒng)的攻擊。
供體胰島供不應(yīng)求
每年只有少量供體胰腺可用于胰島移植。根據(jù)器官采購和移植網(wǎng)絡(luò)，2017年從已故捐獻者身上回收了1,315個胰腺。許多捐贈的胰腺不適合胰島分離。此外，一些供體胰島可能在移植過程中受損或被破壞。
研究人員正在研究克服供體胰島供應(yīng)短缺的不同方法。例如，科學(xué)家正在研究從豬身上移植胰島或從干細(xì)胞創(chuàng)建新的人類胰島的方法。
胰島移植是否用于治療任何其他病癥？
醫(yī)生可能會對切除整個胰腺以治療嚴(yán)重和慢性胰腺炎的患者進行不同類型的胰島移植，稱為胰島自體移植。1型糖尿病患者不能接受胰島自體移植。
在胰島自體移植中，醫(yī)生會切除患者的胰腺，從胰腺中取出胰島，然后將胰島移植到患者的肝臟中。目標(biāo)是為身體提供足夠的健康胰島來制造胰島素?；颊咴谝葝u自體移植后不需要服用免疫抑制劑，因為他們接受的是來自自己身體的胰島。
胰島自體移植不被認(rèn)為是實驗性的。
最后，主要挑戰(zhàn)之一是手術(shù)費用和一些監(jiān)管問題，最近美國正在進行的討論就證明了這一點。事實上，2022年4月15日，美國食品和藥物管理局的細(xì)胞、組織和基因治療咨詢委員會投票贊成批準(zhǔn)生物制品許可證申請，尋求將異體朗格漢斯胰島推向市場，用于治療成人 “脆性 “I型糖尿病，盡管強化胰島素治療，其癥狀仍未得到很好的控制。
美國食品和藥物管理局對胰島移植的認(rèn)可增加了歐洲國家機構(gòu)的名單，如瑞士聯(lián)邦公共衛(wèi)生局、英國國家衛(wèi)生局、瑞典地方當(dāng)局和地區(qū)、波蘭和比利時衛(wèi)生部以及最近法國國家衛(wèi)生局（HAS）都批準(zhǔn)將胰島移植作為報銷的標(biāo)準(zhǔn)護理程序。不幸的是，美國食品和藥物管理局選擇將胰島作為一種生物制品，需要獲得許可，這使得該程序在臨床上的普遍實施非常具有挑戰(zhàn)性。
細(xì)胞療法治療糖尿病的新視野
用于治療糖尿病的細(xì)胞療法領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，一個激動人心的新時代已經(jīng)開始（如圖1所示）。在各種新的治療方法中，干細(xì)胞療法是一種能恢復(fù)正常胰島功能并取代外源性胰島素治療的新療法。干細(xì)胞療法治療1型糖尿病歷經(jīng)數(shù)十年的發(fā)展，在實驗室水平和臨床研究中均取得了一定的進展并有患者從中獲益。
目前治療用于研究1型糖尿病的干細(xì)胞主要有間充質(zhì)干細(xì)胞、人類多能干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞），其中胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）是制造β細(xì)胞的最佳候選者，因為它們具有無限的分裂和分化潛力。多個實驗室已經(jīng)開發(fā)出將多能細(xì)胞分化為β細(xì)胞的有效方案，去年的巨大努力集中在開發(fā)具有一致效力和安全性的細(xì)胞產(chǎn)品，以供臨床應(yīng)用。
目前在ClinicalTrial.gov上注冊了6項使用人類多能干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床試驗：
3項正在招募中（NCT03163511；NCT04678557；NCT04786262），1項已完成（NCT03162926），1項應(yīng)邀入組（NCT02939118） , 和一個活躍但未招募 (NCT02239354)。除NCT04786262外，所有這些試驗均使用PEC-01細(xì)胞作為細(xì)胞產(chǎn)品。PEC-01細(xì)胞是一個混合細(xì)胞群，包含胰腺內(nèi)胚層和多激素內(nèi)分泌細(xì)胞，由稱為CyT49的多能干細(xì)胞系分化。這些胰腺前體細(xì)胞在植入后完全致力于進一步分化為成熟的內(nèi)分泌胰腺細(xì)胞，并首先在被假設(shè)可以防止免疫抑制需要的封裝封閉裝置 (PEC-Encap) 中對人體進行測試。
臨床經(jīng)驗始于美國和加拿大2014年，將帶有胰腺前體細(xì)胞的裝置植入沒有免疫抑制的1型糖尿病患者的皮下。首次臨床經(jīng)驗證明了多能干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的安全性（沒有供體細(xì)胞的脫靶生長、與手術(shù)相關(guān)的輕微不良事件）和該策略的免疫保護功效（沒有同種異體或自身免疫排斥的證據(jù)或致敏），但未能始終如一地維持長期的細(xì)胞存活，因為存在對設(shè)備組件的異物反應(yīng)。出于這個原因，試驗被暫停，目前從2021年2月開始使用新修改的封裝系統(tǒng)重新啟動。
從2017年開始，PEC-01細(xì)胞也在封裝開放裝置 (PEC-Direct) 中結(jié)合免疫抑制進行了測試。這第二次在北美和歐洲進行的臨床經(jīng)驗首次證明，胰腺祖細(xì)胞在皮下植入后可以存活、植入、分化并成熟為人類胰島樣細(xì)胞，并且可以產(chǎn)生臨床相關(guān)的內(nèi)源性胰島素通過葡萄糖反應(yīng)性C肽水平的顯著增加、范圍內(nèi)的時間增加和HbA1C的減少可見。
目前，歐洲Beta細(xì)胞療法聯(lián)盟（由VUB[比利時布魯塞爾]、ViaCyte [美國加利福尼亞州圣地亞哥]、圣拉斐爾醫(yī)院糖尿病研究所的臨床、工業(yè)和研究團隊組成）取得了有希望的臨床結(jié)果Institute [意大利米蘭]、雀巢健康科學(xué)研究所 [瑞士洛桑]、大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 [荷蘭萊頓] 和Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere [法國巴黎]），它們在美國糖尿病協(xié)會的第81次虛擬科學(xué)會議，針對1名患者進行了為期9個月的植入PEC-Direct的研究。
數(shù)據(jù)顯示刺激的C肽Cmax濃度從0.1ng/mL（基線）增加到0.8ng/mL（第39周），曲線下面積0–4 h從0.225（基線）增加到2.55ng×h/mL （第39周），表明細(xì)胞正在產(chǎn)生和分泌胰島素。用于監(jiān)測治療性植入物的哨兵裝置的組織學(xué)評估進一步表明植入成功。重要的是，患者在第42周時時間也從54%增加到88%，HbA1C從7.4%（基線）減少 0.8%到6.6%（第39周），這兩個結(jié)果都表明血糖控制得到改善與治療。在同一時間段內(nèi)，該患者沒有報告嚴(yán)重的AE。
此外，2021年12月，PEC-Direct臨床試驗的中期結(jié)果出現(xiàn)在兩篇文章中：Cell Reports Medicine的一篇論文報道了17名在美國和加拿大植入PEC-Direct裝置的患者。在植入后3至12個月的時間點，在從試驗對象中移出的VC-02單元中，有63%觀察到植入和胰島素表達。在6/17名T1D受試者 (35.3%) 中觀察到通過從頭產(chǎn)生C肽捕獲的葡萄糖反應(yīng)性胰島素分泌。
Cell Stem Cell論文報告了來自該試驗最大參與地點、不列顛哥倫比亞大學(xué)和加拿大溫哥華海岸衛(wèi)生局的15名患者的研究結(jié)果。植入六個月后，患者的空腹和葡萄糖反應(yīng)性C肽水平有所提高，并出現(xiàn)混合膳食刺激C肽的產(chǎn)生。此外，患者在范圍內(nèi)花費的時間增加了13%，其中一些能夠減少他們的胰島素需求。
在這兩篇論文中，(i) 誘導(dǎo)和維持免疫抑制似乎可有效防止移植細(xì)胞的同種異體和自身免疫破壞，以及 (ii) VC-02產(chǎn)品似乎安全且耐受性良好，因為未觀察到畸胎瘤形成，并且絕大多數(shù)輕度至中度的不良反應(yīng)是由于外科手術(shù)風(fēng)險和免疫抑制的副作用。這些初步數(shù)據(jù)強化了分化為胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的多能干細(xì)胞可能成為T1D患者β細(xì)胞可再生來源的希望。
在公布這些初步結(jié)果的幾周前，Viacyte已經(jīng)向前邁出了一大步，宣布加拿大衛(wèi)生部已批準(zhǔn)該公司的新產(chǎn)品臨床試驗申請，該產(chǎn)品名為VCTX210，這是一種同種異體、基因編輯、免疫逃避、T1D的干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法。這項計劃于2021年底開始招募患者的試驗將面臨在沒有免疫抑制的情況下控制對移植物的免疫排斥的巨大挑戰(zhàn)。
VX-880是2021年批準(zhǔn)的第二種細(xì)胞產(chǎn)品，作為治療1型糖尿病的研究性細(xì)胞療法，允許進行第二代臨床試驗。VX-880由從多能干細(xì)胞中獲得的完全分化的產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞組成。最近批準(zhǔn)了一項1/2期、單臂、開放標(biāo)簽臨床試驗，用于患有低血糖意識受損和嚴(yán)重低血糖的T1D患者。這是一項連續(xù)的、多部分的臨床試驗，用于評估不同劑量VX-880的安全性和有效性。VX-880被注入門靜脈，需要長期伴隨免疫抑制治療，以保護胰島細(xì)胞免受免疫排斥。
延伸閱讀：突破！治療1型糖尿??！Vertex干細(xì)胞療法獲FDA批準(zhǔn)臨床
除了正在進行的臨床經(jīng)驗外，其他商業(yè)或?qū)W術(shù)組織也宣布他們打算對功能性干細(xì)胞來源的胰島進行臨床試驗。此時，保護移植的干細(xì)胞來源的β細(xì)胞免受免疫排斥的需求變得越來越重要。
結(jié)論
總之，目前的胰島移植不能成為1型糖尿病的萬能療法。它代表了少數(shù)經(jīng)過精心挑選的患者的臨床選擇，但它證明了可以通過細(xì)胞療法有效替換糖尿病患者體內(nèi)β細(xì)胞的原理。由此看來，胰島移植將進一步促進糖尿病根治性研究，為糖尿病的下一代細(xì)胞治療領(lǐng)域提供實施臨床策略的知識和工具平臺（如圖2所示）。
由于胰島移植的經(jīng)驗，我們知道1型糖尿病是一種臨床模型，用于測試基于干細(xì)胞的替代療法。例如，與其他情況（即中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┎煌覀兺ㄟ^胰島移植知道細(xì)胞不需要移植回原位即可發(fā)揮其功能。此外，明確的臨床結(jié)果（胰島素需求、葡萄糖控制、HbA1c）和體內(nèi)功能標(biāo)志物（C肽分泌）已經(jīng)可用。徹底治愈糖尿病仍需要時間，但許多激動人心的新奇事物為我們指明了一條清晰的前進道路。
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