背景和目的

干細(xì)胞療法是一種再生醫(yī)學(xué)方式，有可能通過促進(jìn)組織再生或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來降低發(fā)病率和死亡率。調(diào)查干細(xì)胞療法在兒科疾病中的功效和安全性的臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加導(dǎo)致了該領(lǐng)域的進(jìn)步。目前，多種來源和類型的干細(xì)胞已被用于治療兒科疾病。本綜述旨在向研究人員和臨床醫(yī)生通報(bào)干細(xì)胞治療肌肉骨骼成骨不全癥、出生缺陷——唇腭裂（CLP）、肺部疾病、心臟疾病、移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)。我們討論不同類型的干細(xì)胞和針對以上進(jìn)行干細(xì)胞治療的試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注該領(lǐng)域的結(jié)果和進(jìn)展。

方法

于2022年10月28日使用以下醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題 (MeSH) 術(shù)語“干細(xì)胞”或“干細(xì)胞療法”以及年齡過濾器<18歲對 PubMed和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索。我們的搜索僅限于2000年至2022年期間出版的出版物。

主要內(nèi)容和調(diào)查結(jié)果

不同來源的干細(xì)胞具有不同的特性和作用機(jī)制，這使得可以根據(jù)疾病的病理生理學(xué)來定制干細(xì)胞的應(yīng)用。兒科疾病干細(xì)胞療法的進(jìn)步已經(jīng)改善了一些兒科疾病的臨床結(jié)果或生活質(zhì)量，此類療法代表了當(dāng)前治療方式的潛在替代方案。

結(jié)論

兒科疾病的干細(xì)胞療法已顯示出有希望的結(jié)果和結(jié)果。然而，需要進(jìn)一步研究重點(diǎn)關(guān)注實(shí)施和最佳治療時(shí)間框架。為了推進(jìn)我們的治療應(yīng)用，需要增加針對兒科患者的干細(xì)胞治療的臨床前和臨床試驗(yàn)。

肌肉骨骼成骨不全癥

OI是一組由編碼1型膠原蛋白的I型膠原蛋白α ( COL1A ) 1或COL1A2基因突變引起的遺傳性疾病。大多數(shù)這些突變都會導(dǎo)致異常的膠原微纖維組裝。最常見的臨床表現(xiàn)是骨骼發(fā)育異常、骨質(zhì)減少、骨折和身材矮小?；加谐晒遣蝗Y的人也可能有牙齒脆弱、聽力損失和關(guān)節(jié)活動過度等癥狀。成骨不全癥無法治愈，現(xiàn)有療法也無法解決潛在的病理學(xué)問題。考慮到該疾病的嚴(yán)重性和當(dāng)前治療的局限性，成骨不全治療的需求顯然尚未得到滿足。干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)開辟了一條新的治療途徑。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和全骨髓移植

間充質(zhì)干細(xì)胞是成骨不全癥臨床治療的候選者，因?yàn)樗鼈兡軌蛲ㄟ^對組織的旁分泌作用發(fā)揮作用，并表現(xiàn)出低免疫原性的多譜系分化潛力。在案例系列中，兩名OI患者在2.5年內(nèi)接受了5次靜脈輸注從其兄弟姐妹處獲取的骨髓MSC。治療期間和兩年后的評估和隨訪顯示骨折數(shù)量減少，生活質(zhì)量提高?；颊叩脑u估顯示骨礦物質(zhì)密度增加，即使在隨訪期結(jié)束后，成骨不全較輕的患者骨礦物質(zhì)密度仍持續(xù)增加。嚴(yán)重成骨不全患者在隨訪后表現(xiàn)出一些骨骼參數(shù)下降，這表明對于最嚴(yán)重的成骨不全患者來說，持續(xù)治療是必要的。另一項(xiàng)研究調(diào)查了成骨不全患者全骨髓移植的臨床結(jié)果。

胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)前干移植

患有成骨不全癥的胎兒即使在產(chǎn)前也會受到這種疾病的影響。在此期間，胎兒會出現(xiàn)骨折，可以使用超聲波成像檢測到。人們迫切希望盡快開始治療，以改善胎兒生命的臨床結(jié)果或預(yù)防骨折的發(fā)生。成骨不全癥胎兒MSC的產(chǎn)前和產(chǎn)后移植可改善線性生長、活動能力并降低骨折發(fā)生率。妊娠31周時(shí)，IV型OI胎兒接受了胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞移植，在妊娠剩余時(shí)間或嬰兒期沒有出現(xiàn)新的骨折。產(chǎn)后19個月時(shí)輸入來自同一捐贈者的MSC導(dǎo)致她的發(fā)育軌跡恢復(fù)，在遵循正常生長軌跡后，發(fā)育軌跡在13個月時(shí)達(dá)到穩(wěn)定水平。在成骨不全癥中移植同種異體胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是安全的并且有治療作用；盡管如此，還需要進(jìn)一步的研究和研究。

出生缺陷——唇腭裂（CLP）

CLP是最常見的出生缺陷之一。CLP修復(fù)通常使用患者髂嵴的自體牙槽骨移植物 (ABG) 來填充上頜骨缺損。然而，這種治療有一些缺點(diǎn)，例如修復(fù)時(shí)間延遲、額外手術(shù)和供體部位并發(fā)癥。目前正在開發(fā)無需ABG修復(fù)CLP的新方法，即使用WJ移植物和成骨細(xì)胞分化的人乳牙牙髓干細(xì)胞 (DPSC)，并已在大鼠中取得成功。

沃頓氏膠凍來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（WJ-MSC）

WJ植入可改善骨再生。在Sahai等人的一項(xiàng)研究中，從hUC中分離出WJ，并將其植入大鼠臨界尺寸的肺泡缺損中。植入后檢測到新骨生長，與對照組相比，導(dǎo)致牙槽缺損部分至完全閉合。本研究中沒有觀察到異位骨生長，表明WJ植入是一種安全有效的增強(qiáng)骨再生的治療方法。此外，新形成的骨骼含有極少量的人類DNA，表明再生的骨骼是由宿主細(xì)胞組成的。

DPSC

DPSC源自神經(jīng)嵴，是肌肉骨骼疾病再生治療中自體干細(xì)胞的潛在來源。在參考研究中，將成骨細(xì)胞分化的人乳牙DPSC接種到膠原膜上，并植入有上頜牙槽缺損的大鼠體內(nèi)。在兩個月的隨訪中，該研究報(bào)告了上頜牙槽缺損中新骨的形成。此外，當(dāng)比較DPSC移植與髂骨移植時(shí)，本研究顯示DPSC移植與髂骨移植修復(fù)上頜牙槽缺損的再生潛力相當(dāng)。

肺部疾病

BPD是一種影響早產(chǎn)兒的慢性肺部疾病。它是延長機(jī)械通氣和補(bǔ)充氧療的一種并發(fā)癥。妊娠29周之前出生的早產(chǎn)兒出生時(shí)體重不足1,500克，患有呼吸窘迫綜合征（RDS）的早產(chǎn)兒患BPD的風(fēng)險(xiǎn)很高。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，研究干細(xì)胞（主要是MSC）治療BPD的功效和安全性。

間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC干細(xì)胞治療BPD的臨床試驗(yàn)取得了良好的結(jié)果，沒有重大副作用。在一個病例系列中，四名BPD患者接受了兩次靜脈注射同種異體hUC-MSC，證明了MSC治療BPD的安全性和有效性。所有四名患者的情況均有所改善，并停止了吸氧。他們還報(bào)告說，影像學(xué)顯示肺實(shí)質(zhì)纖維化逐漸減少。

一項(xiàng)I期試驗(yàn)對高危早產(chǎn)兒進(jìn)行氣管內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，與病例匹配的對照組相比，接受MSC治療的兒童氣管抽吸物中的炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)-9、TNF-α和TGF-1有所減少。在兩年的隨訪中，沒有發(fā)現(xiàn)對生長或神經(jīng)發(fā)育的嚴(yán)重不良影響或不良結(jié)果。

MSC治療的最佳臨床相關(guān)時(shí)間窗口對于實(shí)現(xiàn)BPD結(jié)果的顯著改善至關(guān)重要。一項(xiàng)隨機(jī)對照II期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受MSC治療的人和未接受MSC治療的患者的死亡率和BPD嚴(yán)重程度都有顯著改善。在亞組研究中，23-24胎齡組在嚴(yán)重BPD結(jié)局方面表現(xiàn)出顯著改善，但25-28胎齡組則沒有顯著改善。因此，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來確定MSC治療BPD的最佳時(shí)間窗和劑量。

心臟疾病

心臟衰竭

與成人心力衰竭相比，小兒心力衰竭很少見，主要是先天性畸形，而不是動脈粥樣硬化性疾病。此外，由于住院時(shí)間長且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，小兒心力衰竭給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了更大的負(fù)擔(dān)。干細(xì)胞療法是當(dāng)前手術(shù)和移植治療方案的潛在替代方案。

平科特等人證明了BMMNC治療兒童心肌病的可行性和安全性。冠狀動脈內(nèi)注射自體BMMNC導(dǎo)致舒張末期容積（EDV）和收縮末期容積（ESV）與安慰劑組相比存在顯著差異，平均分別下降7%和10%。此外，左心室容量減少，表明潛在的心臟逆轉(zhuǎn)重塑，這與心力衰竭相關(guān)發(fā)病率和死亡率的長期益處相關(guān)。

左心發(fā)育不良綜合征 (HLHS)

HLHS是一種復(fù)雜的先天性心臟病 (CHD)，占所有CHD的2%右心室 (RV) 功能障礙是死亡率的主要原因。唯一的治療選擇是心臟移植；然而，這一選擇受到捐助者可用性的限制。正在探索該領(lǐng)域的細(xì)胞治療方案作為替代方案。ELPISI期試驗(yàn)證明了Lomcel-B注射液（一種MSC制劑）對10名HLHS手術(shù)后嬰兒的療效。Lomecel-B心肌內(nèi)注射耐受性良好，未報(bào)告不良后果。正在進(jìn)行的ELPISII期試驗(yàn)（截至2022年11月）計(jì)劃調(diào)查Lomcel-B在擴(kuò)大人群中的益處。

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病是同種異體造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其中供體T淋巴細(xì)胞攻擊宿主組織。GvHD通常分為急性或慢性。急性GvHD（aGvHD）發(fā)生在100天內(nèi)，是一種IV型超敏反應(yīng)。慢性GvHD發(fā)生在100天后，其病理生理學(xué)尚不確定。aGvHD通常影響皮膚、肝臟和胃腸道，而慢性GvHD可以累及任何器官。

國際血液和骨髓移植研究中心的2021年年度報(bào)告顯示，GvHD導(dǎo)致9-16%年齡<18歲的同種異體無關(guān)匹配HSCT受者死亡。鑒于GvHD還可能使HSCT患者面臨其他死亡原因的風(fēng)險(xiǎn)，例如器官衰竭和感染，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，這些數(shù)字可能被低估了。

目前，皮質(zhì)類固醇治療的總體有效率為50%，而其他免疫抑制藥物的完全緩解率約為30%。對于GvHD的治療，仍然需要具有改善功效的新療法。

2004年勒布朗等人發(fā)表了第一份關(guān)于MSC治療GvHD的報(bào)告，具有良好的臨床反應(yīng)。自第一個病例報(bào)告以來，已經(jīng)進(jìn)行了大量研究和試驗(yàn)來評估MSC作為GvHD療法的功效。間充質(zhì)干細(xì)胞治療GvHD被認(rèn)為是安全的，不會造成任何重大的安全問題。同種異體MSC已用于大多數(shù)GvHD研究，其中骨髓是最常用的組織來源。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性移植物抗宿主病

間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病：一項(xiàng)關(guān)注MSC治療類固醇難治性aGvHD療效的薈萃分析報(bào)告稱，301名患者中有205名表現(xiàn)出總體緩解率 (ORR)。作者表示，與胃腸道和肝臟受累的患者相比，單純皮膚受累的患者表現(xiàn)出更高的臨床療效。此外，兒童往往比成人有更好的臨床反應(yīng)。

在最近的一份病例報(bào)告中，一名15歲患者因類固醇難治性胃腸道aGvHD接受MSC治療。該患者接受了8次 MSC靜脈輸注。隨訪中，腹瀉逐漸消退，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也有所改善。MSC療法有效且安全地治療了類固醇抵抗性胃腸道GvHD。

MSC顯著減少了與慢性GvHD相關(guān)的癥狀和并發(fā)癥。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，11名慢性GvHD患者除了接受環(huán)孢素和潑尼松一線治療組合外，還接受了MSC輸注。第56周時(shí)，所有繼續(xù)接受該方案的患者均停止使用類固醇，并且80%??的患者病情完全緩解。在臨床試驗(yàn)期間，沒有報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)、感染相關(guān)死亡率或基礎(chǔ)疾病復(fù)發(fā)。

2017年發(fā)表的一份病例報(bào)告報(bào)告稱，一名類固醇難治性GvHD腎病綜合征患者接受MSC治療后病情完全緩解。在環(huán)孢素A、潑尼松和利妥昔單抗治療失敗后，患者接受了六劑同種異體骨髓MSC。第一次輸注兩周后，觀察到尿蛋白水平迅速下降，水腫得到改善。此外，在隨訪中，24小時(shí)尿蛋白和血清白蛋白水平恢復(fù)正常。盡管許多研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞療法在治療急性和慢性GvHD方面取得了令人鼓舞的結(jié)果，但其療效和結(jié)果仍需通過大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

給藥方法

干細(xì)胞給藥的最佳給藥方法、劑量和時(shí)間根據(jù)細(xì)胞類型和疾病的病理生理學(xué)而變化。不同的給藥途徑已達(dá)到最佳的結(jié)果和治療功效。細(xì)胞可以局部給藥到組織中，也可以通過外周通路系統(tǒng)地給藥。

大多數(shù)臨床試驗(yàn)采用全身給藥，這提供了簡單和安全的途徑。這種給藥方法促進(jìn)MSC遷移到肺部微環(huán)境，其積極作用是通過與肺泡和肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞的相互作用介導(dǎo)的。肺微環(huán)境促進(jìn)MSC分泌因子，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化為免疫抑制M2樣表型，以恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)，從而影響MSC免疫調(diào)節(jié)功能。

全身施用的同種異體干細(xì)胞可能會被自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞快速清除，從而降低可用性。然而，MSCs和MAPCs干細(xì)胞可以通過分泌EVs和具有旁分泌作用的可溶性因子，從遠(yuǎn)處發(fā)揮治療作用。因此，最佳的給藥途徑是根據(jù)干細(xì)胞的來源和疾病的病理生理學(xué)而定制的。

一項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注不同尺寸和流速的導(dǎo)管對MSC活力、特征和功能的影響。注射后24小時(shí)對人和大鼠 MSC 進(jìn)行表征，當(dāng)通過20、25和30號針頭以60、120、240和500mL注射MSC時(shí)，表面標(biāo)記物或多譜系分化能力沒有差異。所有導(dǎo)管和流速均導(dǎo)致人類MSC活力在24小時(shí)延遲下降，其中使用20號針頭和SL-10微導(dǎo)管時(shí)，MSCS活力降至FDA閾值 (70%) 以下。

結(jié)論

不同來源的干細(xì)胞具有不同的特性和作用機(jī)制，這使得可以根據(jù)疾病的病理生理學(xué)來定制干細(xì)胞的應(yīng)用。兒科疾病的干細(xì)胞療法已顯示出有希望的結(jié)果和結(jié)果。然而，還需要進(jìn)一步研究其實(shí)施和最佳治療時(shí)間框架。針對兒科人群的臨床試驗(yàn)在注冊干細(xì)胞治療試驗(yàn)中所占比例較低。需要增加兒科疾病治療的臨床前和臨床試驗(yàn)，以推進(jìn)我們的治療應(yīng)用。

使用同種異體干細(xì)胞療法時(shí)，不良反應(yīng)和并發(fā)癥受到高度關(guān)注。盡管各種臨床試驗(yàn)表明干細(xì)胞療法相對安全，但患者仍然面臨嚴(yán)重且可能危及生命的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。需要進(jìn)一步的研究來了解、降低發(fā)生率并管理此類副作用。

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參考資料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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