當(dāng)胎兒由于胎盤的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)不足而無法正常生長時，就會發(fā)生胎兒生長受限（FGR）。出生時患有FGR的兒童面臨終生不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的高風(fēng)險，例如腦癱、行為問題以及學(xué)習(xí)和注意力困難。不幸的是，沒有治療方法可以保護(hù)FGR新生兒免受這些不良神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果的影響。FGR新生兒大腦中普遍存在慢性炎癥和血管破壞，因此針對性治療可能是神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵。通過干細(xì)胞療法進(jìn)行組織修復(fù)和再生已成為針對面臨神經(jīng)損傷和長期殘疾風(fēng)險的FGR嬰兒的潛在臨床干預(yù)措施。

這篇綜述討論了用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞療法的研究進(jìn)展，以及如何將其擴(kuò)展用于FGR新生兒。將重點介紹在FGR動物模型中使用干細(xì)胞療法的領(lǐng)先臨床前研究，以及開發(fā)未來臨床試驗需要采取的近期步驟。

胎兒生長受限的原因

FGR的病因很復(fù)雜，病理生理過程的表現(xiàn)有幾個潛在的來源，包括母體（高血壓、子癇前期、營養(yǎng)不良）、胎盤（導(dǎo)致氧化應(yīng)激的胎盤功能障礙）、胎兒（多胎妊娠、染色體異常）和遺傳。胎盤功能受損可導(dǎo)致胎兒長期缺氧、供氧不足或母體激素向胎兒循環(huán)的異常轉(zhuǎn)移。這些對胎兒的生長和發(fā)展具有重要影響。

FGR可大致分為兩類：早發(fā)型，發(fā)生在受孕后32周之前（對稱FGR）；晚發(fā)型，發(fā)生在妊娠晚期（不對稱FGR）。胎兒循環(huán)再分配與遲發(fā)性FGR相關(guān)，并且是與外周器官相比，組合心室輸出優(yōu)先重新分配到大腦和心臟的結(jié)果。這種“大腦保留”效應(yīng)，稱為不對稱FGR，是最常見的生長受限形式，影響所有FGR嬰兒的70%-80%。早發(fā)型或?qū)ΨQ性FGR的特點是整個妊娠期整體生長受限，占FGR胎兒的20%-25%。

大腦保留被認(rèn)為是FGR情況下的一種保護(hù)機(jī)制，但它并不能完全保護(hù)大腦免受與FGR相關(guān)的不良神經(jīng)結(jié)果的影響。然而，最近的證據(jù)對這一理論提出了質(zhì)疑，多項研究表明，不對稱FGR嬰兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果比對稱FGR新生兒更差。雖然FGR新生兒的腦損傷嚴(yán)重程度各不相同，顯然這些嬰兒仍然迫切需要神經(jīng)保護(hù)。

傳統(tǒng)療法干預(yù)目前受到限制

隨著FGR胎兒相關(guān)妊娠臨床管理的改善，整體醫(yī)療護(hù)理提高了FGR新生兒的存活率。然而，伴隨著生存率提高的是更大的殘疾負(fù)擔(dān)、長期醫(yī)療護(hù)理以及與FGR相關(guān)的必要支持的普遍增加。這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療范圍在很大程度上受到限制，但在過去十年中，干細(xì)胞療法因其在治療和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的潛力而引起了人們的興趣。干細(xì)胞/祖細(xì)胞表現(xiàn)出獨特的功能特征，使其對未來的臨床治療具有吸引力，例如通過增強(qiáng)受損組織周圍的分化和增殖能力從而驅(qū)動修復(fù)，以及通過發(fā)揮有效的旁分泌免疫調(diào)節(jié)作用，潛在地擴(kuò)散慢性炎癥。

最近的研究表明，移植的干細(xì)胞具有遷移到受損區(qū)域的先天能力，并在帕金森病、阿爾茨海默病 (AD)、脊髓損傷、腦癱和缺血性中風(fēng)模型中承擔(dān)神經(jīng)元的功能。

截至今日，已有超過230項使用干細(xì)胞方法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究已注冊 (Clinicaltrials.gov)。雖然迄今為止尚未開展干細(xì)胞應(yīng)用的FGR新生兒臨床試驗，但臨床前試驗正在不斷涌現(xiàn)。在這篇綜述中，我們將討論目前針對FGR新生兒的可用臨床療法，并報告用于治療FGR的臨床前組織再生干細(xì)胞療法的進(jìn)展。

如何保護(hù)FGR大腦？

針對炎癥和神經(jīng)血管單元來保護(hù)FGR大腦

為了實現(xiàn)這些未來的研究，確定FGR新生兒腦損傷的治療目標(biāo)機(jī)制非常重要。最近的動物研究揭示了介導(dǎo)FGR新生兒大腦細(xì)胞損傷的多種機(jī)制（圖1）。這些包括興奮毒性、氧化應(yīng)激、壞死和凋亡變性、神經(jīng)炎癥和血腦屏障（BBB）破壞。神經(jīng)炎癥正在成為介導(dǎo)FGR中大腦異常發(fā)育的關(guān)鍵機(jī)制之一，涵蓋許多過程，包括小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加、抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生減少、趨化因子釋放和白細(xì)胞浸潤。最近的一項人體研究表明，有證據(jù)表明炎癥事件與FGR嬰兒異常神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果相關(guān)。FGR新生兒在2周齡時血液中促炎細(xì)胞因子升高，這一發(fā)現(xiàn)與2歲時的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)。

最近的研究還使用實驗?zāi)Ｐ停ò▏X動物、綿羊和豬）證明了炎癥在FGR中的作用。FGR新生兒的大腦在出生后第1天就出現(xiàn)明顯的促炎癥狀態(tài)，在自發(fā)性FGR的臨床前豬模型中，這種狀態(tài)至少持續(xù)到第4天。這種促炎癥狀態(tài)不利于FGR大腦中神經(jīng)元和白質(zhì)的發(fā)育。動物研究表明，在某些大腦區(qū)域（例如頂葉皮層）普遍存在炎癥的地方，F(xiàn)GR新生兒大腦中成熟和未成熟的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞群都會受到負(fù)面影響，導(dǎo)致細(xì)胞破壞和損失，以及神經(jīng)元上促炎細(xì)胞因子表達(dá)的增加。進(jìn)一步的研究表明，針對炎癥通路的治療（如布洛芬和褪黑素）可減輕大型動物模型中與FGR相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)，但還需要進(jìn)行長期的安全性和有效性研究。這些研究強(qiáng)調(diào)了針對出生后炎癥的潛力，從而減少或消除FGR新生兒持續(xù)的神經(jīng)發(fā)育問題。

炎癥可能是導(dǎo)致神經(jīng)病理情況下神經(jīng)血管單元（NVU）功能障礙的關(guān)鍵介質(zhì)。NVU是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個多細(xì)胞區(qū)，是大腦與血液（BBB）之間的屏障。組成NVU的細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）、神經(jīng)元、周細(xì)胞和基底膜。NVU在保護(hù)大腦免受有毒物質(zhì)進(jìn)入方面起著至關(guān)重要的作用，而有毒物質(zhì)會對大腦產(chǎn)生長期的病理影響。在FGR新生兒的大腦中，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量明顯減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞末梢與血管之間的相互作用消失。使用抗炎藥物（布洛芬、褪黑素）治療不僅可減輕炎癥反應(yīng)，還可減少NVU破壞，使神經(jīng)膠質(zhì)血管相互作用正?；@表明大腦微環(huán)境是健康的。這些研究表明，F(xiàn)GR中NVU的破壞可能會加劇早期神經(jīng)炎癥反應(yīng)，因此早期針對炎癥通路和NVU的治療方法可能會保護(hù)FGR新生兒。

干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在過去的二十年中，對體內(nèi)存在的干細(xì)胞群的生物學(xué)認(rèn)識顯著增加。在此期間，已在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的背景下鑒定了幾種干細(xì)胞群，例如源自胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 編程的干細(xì)胞群。這包括神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、羊膜上皮細(xì)胞（AEC）和內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）也在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中進(jìn)行了研究。這些群體已成功從胎兒（胎盤、臍帶血[UCB]）和成人（脂肪、牙髓、骨髓、腦）組織中分離出來。此外，Yamanaka等人的iPSC的出現(xiàn)和開發(fā)為干細(xì)胞作為研究神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)疾病發(fā)展的遺傳基礎(chǔ)的代理奠定了基礎(chǔ)，同時也引起了人們對干細(xì)胞在臨床組織修復(fù)和再生治療中潛在大規(guī)模應(yīng)用的興趣。

迄今為止，這些干細(xì)胞治療的臨床前和臨床應(yīng)用旨在通過使用神經(jīng)干細(xì)胞重新增殖星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞來修復(fù)神經(jīng)損傷，通過驅(qū)動血管生成/血管生成來恢復(fù)EPC的血流，并通過MSC和AEC的有效免疫調(diào)節(jié)和旁分泌作用消除慢性炎癥。

干細(xì)胞技術(shù)與FGR的臨床試驗

目前還沒有臨床試驗研究干細(xì)胞治療對FGR新生兒神經(jīng)保護(hù)的潛力。不過，目前有幾項注冊的試驗與鄰近的新生兒神經(jīng)發(fā)育和心血管疾病有關(guān)，如HIE和早產(chǎn)新生兒。此外，對23名HIE新生兒進(jìn)行的自體UCB細(xì)胞I期臨床試驗（NCT00593242）結(jié)果顯示，嬰兒存活率提高，神經(jīng)發(fā)育結(jié)果改善，存活期長達(dá)1歲。此外，HIE通常在出生時急性發(fā)作，與FGR嬰兒出生前后的慢性腦重塑形成鮮明對比。

FGR臨床前試驗中的干細(xì)胞遞送

除了缺乏FGR嬰兒的臨床試驗外，臨床前動物模型研究也有限，迄今為止發(fā)表的研究僅有3篇（表1）。這些研究，包括FGR大鼠模型和2項大型動物研究，顯示出有希望的神經(jīng)保護(hù)結(jié)果，報告了大腦干細(xì)胞治療后的多區(qū)室益處。

干細(xì)胞移植治療FGR的時機(jī)和方法

雖然FGR是一種慢性疾病，但它并不是全面缺血，隨著時間的推移，區(qū)域腦血流的 分布會出現(xiàn)差異，導(dǎo)致從妊娠27周開始的不良腦事件，并在產(chǎn)后持續(xù)存在。這一時期由于腦血管脆弱，NVU極易受損，但神經(jīng)系統(tǒng)可塑性強(qiáng)，膠質(zhì)細(xì)胞和NSC細(xì)胞增殖 ，突觸生成旺盛，髓鞘化加速。

例如，目前正在研究宮內(nèi)臍靜脈輸送間充質(zhì)干細(xì)胞，以治療先天性疾病。然而，如上所述，F(xiàn)GR早產(chǎn)兒檢測能力有限，這表明要滿足目前的臨床能力，產(chǎn)后干細(xì)胞療法仍是最容易獲得的方法。但這并非沒有益處，因為研究表明，子宮內(nèi)生長過程的改變可在產(chǎn)后進(jìn)行修正，改善FGR的結(jié)果，許多神經(jīng)可塑性可維持至出生后2年，包括NVU的早產(chǎn)。無論如何，對FGR胎兒、新生兒和嬰兒的炎癥事件和NVU破壞的時空剖析將為最佳治療時機(jī)提供明確信息。

臨床FGR治療開發(fā)中的另一個考慮因素是干細(xì)胞輸送方法。目前還沒有研究直接比較臨床前FGR或嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分娩方法，靜脈 (IV) 分娩目前被認(rèn)為是最有利的，因為其侵入性低且治療新生兒FGR結(jié)果顯示有效。然而，對于新生兒模型中系統(tǒng)干細(xì)胞遞送的脫靶歸巢和隔離的研究很少。這是值得關(guān)注的，因為靜脈注射與周圍器官匯集相關(guān)，例如在肺部，導(dǎo)致神經(jīng)功效降低，并可能與肺部并發(fā)癥相關(guān)。干細(xì)胞遞送的其他方法包括高度靶向的腦實質(zhì)內(nèi)遞送，該方法已使用MSC成功治療了小鼠新生兒缺氧缺血性腦損傷，以及鼻內(nèi)遞送，該方法是微創(chuàng)的，并且由于良好的新生大鼠HIE和中風(fēng)結(jié)局而近年來受到歡迎。

結(jié)論

總之，F(xiàn)GR引起的神經(jīng)功能損傷是一種慢性疾病，會導(dǎo)致嚴(yán)重的長期損傷，目前幾乎沒有治療方法。隨著我們對干細(xì)胞群生物學(xué)的了解不斷加深，再加上在神經(jīng)元和血管結(jié)構(gòu)再生以及減少炎癥方面令人鼓舞且成功的臨床前研究的進(jìn)展，用于出生后不久的FGR新生兒的細(xì)胞療法的進(jìn)展無疑值得進(jìn)一步研究。

從現(xiàn)有證據(jù)來看，神經(jīng)干細(xì)胞作為FGR的神經(jīng)保護(hù)劑提供了最大的潛力，甚至可能刺激對其他炎癥和NVU神經(jīng)系統(tǒng)疾病的多細(xì)胞方法的進(jìn)一步研究。

參考資料：Kirat Chand and others, Stem Cell Therapy for Neuroprotection in the Growth-Restricted Newborn, Stem Cells Translational Medicine, Volume 11, Issue 4, April 2022, Pages 372–382, https://doi.org/10.1093/stcltm/szac005

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