介紹：不孕不育可能是由遺傳因素或不健康的生活方式引起的，已成為全球關(guān)注的問(wèn)題。男性不育的主要原因包括男性精子發(fā)生受損和精子質(zhì)量異常。對(duì)于女性來(lái)說(shuō)，盆腔或腹股溝手術(shù)后，卵泡發(fā)育受損、排卵障礙、卵巢功能障礙、輸卵管受損或輸卵管阻塞等，都可能導(dǎo)致女性不孕。輔助生殖技術(shù)（ART）已顯示出提高懷孕率的希望；然而，這些方法存在與配子再生和免疫系統(tǒng)干預(yù)相關(guān)的問(wèn)題。一致的報(bào)告表明，應(yīng)用 ART 治療不孕癥會(huì)帶來(lái)不良圍產(chǎn)期結(jié)局和出生??缺陷增加的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)報(bào)道，經(jīng)過(guò)一個(gè)周期的胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）后，與心血管、泌尿生殖和肌肉骨骼系統(tǒng)相關(guān)的主要出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍。這是非常令人擔(dān)憂的，因?yàn)镮CSI占全球所有治療周期的70%。

近年來(lái)，干細(xì)胞技術(shù)彌補(bǔ)了上述方法的缺點(diǎn)。干細(xì)胞可以廣泛增殖，產(chǎn)生相似的細(xì)胞副本，還可以分化成各種組織的特定細(xì)胞。根據(jù)其來(lái)源，它們通常分為成體干細(xì)胞、早期胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。成體干細(xì)胞已廣泛應(yīng)用于臨床治療，但圍繞其倫理和安全使用存在爭(zhēng)議。

臍帶干細(xì)胞（UCSTC）已成功用于治療宮腔粘連（IUA）引起的不孕癥的I期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)期間未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，部分受試者成功產(chǎn)下健康后代。本文綜述了干細(xì)胞療法作為治療不孕癥的一種新的、有效的方法在臨床上的開發(fā)和應(yīng)用進(jìn)展（^?圖3和表格1）。

全球約10-15%的夫婦患有不孕癥。難治性不孕癥，如非梗阻性無(wú)精癥（NOA）、少精癥、弱精癥、嚴(yán)重畸形精子癥以及女性卵巢早衰（POF）、多囊卵巢綜合征（PCOS）、宮腔粘連（IUA）、子宮內(nèi)膜薄等，給患者帶來(lái)極大的困擾。給醫(yī)生和病人帶來(lái)痛苦。

干細(xì)胞的多能性、自我更新和組織修復(fù)特性被認(rèn)為在治療男性和女性不孕癥方面具有巨大前景，已被應(yīng)用于多種不孕癥的研究和治療。體外分離培養(yǎng)各類干細(xì)胞，通過(guò)分泌細(xì)胞因子和外泌體，調(diào)節(jié)抗氧化、抗凋亡、血管生成、維持免疫平衡，改善微環(huán)境，修復(fù)生殖器官功能。此外，這些外源干細(xì)胞可以分化為生殖干細(xì)胞，直接參與提高生殖能力。

人類不育缺陷

男性不育癥和治療策略

精子發(fā)生是通過(guò)睪丸內(nèi)細(xì)胞分化產(chǎn)生成熟精子細(xì)胞的過(guò)程。這是一個(gè)貫穿男性整個(gè)生殖生命的連續(xù)過(guò)程，每次射精都會(huì)產(chǎn)生數(shù)百萬(wàn)個(gè)精子。生殖功能的各種過(guò)程在發(fā)育過(guò)程中受性腺激素和微妙的分子回路調(diào)節(jié)。

保持生殖健康是成功生育和伴侶之間健康關(guān)系的關(guān)鍵?；蛲蛔?、感染、解剖變化、荷爾蒙失調(diào)、心理壓力等多種因素直接或間接影響精子的正常發(fā)育和質(zhì)量，阻礙男性生育后代。

常規(guī)精液評(píng)估提供有關(guān)精液體積和濃度以及精子活力和形態(tài)的信息。據(jù)報(bào)道，高達(dá)30%的男性存在生育問(wèn)題。男性不育的主要原因是射精中無(wú)精子（無(wú)精子癥）、精子數(shù)量和活力下降（少弱精子癥）和精子質(zhì)量差（缺乏具有正常形態(tài)的活躍精子）等多種因素所致。這些構(gòu)成了高達(dá)90%的與男性不育相關(guān)的問(wèn)題。

根據(jù)以往的醫(yī)學(xué)研究，精子數(shù)量低的患者應(yīng)按照既定指南進(jìn)行 ICSI，或睪丸切除術(shù)，或非手術(shù)治療。例如，臨床試驗(yàn)表明顯微精索靜脈曲張切除術(shù)可以提高精子濃度和活力。

因此，通過(guò)手術(shù)治療提高精子質(zhì)量可以增加不育男性生育后代的機(jī)會(huì)，而這些男性發(fā)生鞘膜積液或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最小。由于顯微手術(shù)方法和體外受精 (IVF)/ICSI 的最新發(fā)展，越來(lái)越多的無(wú)精子癥、少精子癥（精子數(shù)量少）和精子質(zhì)量差的患者獲得了成功。

在臨床實(shí)踐中，睪丸精子抽吸術(shù)（TESA）和經(jīng)皮附睪精子抽吸術(shù)（PESA）結(jié)合ICSI技術(shù)可以解決大部分的不育問(wèn)題，而ART的使用則可以成功受孕。然而，許多研究報(bào)道，雖然不能排除殘留混雜的可能性，但即使在多因素調(diào)整后，后代 ICSI 誘發(fā)缺陷的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。

在之前的研究中，具有自我更新能力的干細(xì)胞被認(rèn)為是通過(guò)形成生殖細(xì)胞或修復(fù)睪丸組織來(lái)產(chǎn)生精子的潛在來(lái)源。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解精確的信號(hào)通路，這可能會(huì)為從理論到臨床試驗(yàn)和治療鋪平道路。

女性不孕癥及其治療策略

含有卵母細(xì)胞（成熟卵細(xì)胞或卵細(xì)胞）的卵泡的發(fā)育受內(nèi)分泌和旁分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。卵母細(xì)胞的正常成熟是成功懷孕的先決條件。下丘腦-垂體-性腺軸 (HPG) 在生殖事件的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用38. 卵母細(xì)胞、顆粒卵丘和顆粒壁之間的旁分泌和自分泌信號(hào)負(fù)責(zé)排卵。許多參與該過(guò)程的信號(hào)分子屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (TGF-β) 超家族。

據(jù)報(bào)道，除了屬于TGF-β的骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP15）和生長(zhǎng)分化因子9（GDF9）外，來(lái)自卵母細(xì)胞的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）也參與卵丘糖酵解以促進(jìn)卵巢發(fā)育。

卵巢功能障礙的原因仍然復(fù)雜且存在爭(zhēng)議。荷爾蒙失調(diào)，例如原發(fā)性或繼發(fā)性促性腺激素亢進(jìn)性閉經(jīng)，以及膽固醇濃度在生理上影響卵母細(xì)胞的存活。

基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)確定染色體異常和基因突變是導(dǎo)致女性不孕的原因。不孕癥也可能由免疫系統(tǒng)功能障礙引起，這是由對(duì)病毒感染的先天/適應(yīng)性免疫反應(yīng)引起的。

遺傳和環(huán)境因素會(huì)影響原始卵泡的丟失率，但暴露于輻射、化療、吸煙等有害刺激會(huì)加速這一過(guò)程。此外，心理障礙，主要是自信心不足，在橫斷面研究中也被確定為原因之一。

女性不孕最常見(jiàn)的原因是卵巢早衰、多囊卵巢綜合征（PCOS）和子宮內(nèi)膜功能障礙，包括宮腔粘連和子宮內(nèi)膜薄。卵巢功能異常和子宮內(nèi)膜功能異常的女性在育齡期無(wú)法懷孕，也無(wú)法通過(guò)體外受精成功受孕。

潛在的治療策略：可能包括針對(duì)控制HPO軸的機(jī)制、改善子宮的組織學(xué)形態(tài)、管理與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)相關(guān)的基因的表達(dá)和衰竭，以及調(diào)節(jié)與不孕癥。以前的治療方法，如激素替代和心理支持，已應(yīng)用于女性不孕癥的治療。此外，體內(nèi)受精治療可能對(duì)幾對(duì)不孕夫婦有益。盡管IVF的長(zhǎng)期不良后果風(fēng)險(xiǎn)較低，且藥物使用有限，但它需要高質(zhì)量的成熟卵母細(xì)胞?；诟杉?xì)胞的移植技術(shù)可能會(huì)有效緩解此類問(wèn)題并恢復(fù)生育能力。

干細(xì)胞療法在不孕癥中的應(yīng)用

由于干細(xì)胞具有多向分化、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌刺激等眾多顯著特征，已成為治療不孕癥的一種有前途的選擇。

提出的干細(xì)胞修復(fù)生殖功能障礙的機(jī)制包括以下步驟：干細(xì)胞遷移到趨化因子引起的受損生殖組織，然后分化和整合具有非致瘤特性的體細(xì)胞。這些細(xì)胞，尤其是GCs中的細(xì)胞，參與卵泡發(fā)育和調(diào)節(jié)卵巢生理，包括排卵和黃體退化。

它們可能存在于生殖組織中，并通過(guò)產(chǎn)生旁分泌因子幫助改善受損的微環(huán)境。隨后的干細(xì)胞移植可以通過(guò)分泌抗炎因子或增加Treg細(xì)胞數(shù)量來(lái)恢復(fù)內(nèi)分泌功能，從而導(dǎo)致免疫抑制。成體干細(xì)胞分離自多種組織，包括骨髓、脂肪組織、沃頓氏膠質(zhì)、臍帶血、人羊水和外周血。目前的報(bào)告提出，這些干細(xì)胞可以挽救不明原因的不孕癥。

MSC是最常見(jiàn)的成體干細(xì)胞，在迄今為止的人類干細(xì)胞中具有最高的多譜系分化潛能。來(lái)自骨髓、羊水、胚胎、iPSC、精原細(xì)胞和卵母細(xì)胞的干細(xì)胞都可以重新編程以產(chǎn)生生殖細(xì)胞。組織特異性駐留干細(xì)胞是再生配子的來(lái)源，這有助于未來(lái)的生殖醫(yī)學(xué)研究。干細(xì)胞的遷移、抗凋亡、抗纖維化、血管生成、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激等多種特性，為進(jìn)一步的生殖醫(yī)學(xué)研究和臨床不孕癥治療提供依據(jù)。?

總結(jié)

全球約有10-15%的夫婦受到不孕癥的影響。難治性不孕癥，如非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）、少精子癥、弱精子癥、嚴(yán)重畸形精子癥，以及女性卵巢早衰（POF）、多囊卵巢綜合征（PCOS）、宮腔粘連（IUA）、子宮內(nèi)膜薄等，給女性帶來(lái)巨大的給醫(yī)生和患者都帶來(lái)痛苦。

干細(xì)胞的多能性、自我更新和組織修復(fù)等特性被視為治療男女不育癥的巨大前景，已被用于各種不育癥的研究和治療。體外分離培養(yǎng)各類干細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)抗氧化、抗凋亡、通過(guò)分泌細(xì)胞因子和外泌體改善微環(huán)境，修復(fù)生殖器官功能，促進(jìn)血管生成和維持免疫平衡。此外，這些外源性干細(xì)胞可分化為生殖系干細(xì)胞，直接參與提高生殖能力。

參考資料：Wu JX, Xia T, She LP, Lin S, Luo XM. Stem Cell Therapies for Human Infertility: Advantages and Challenges. Cell Transplant. 2022 Jan-Dec;31:9636897221083252. doi: 10.1177/09636897221083252. PMID: 35348026; PMCID: PMC8969497.

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