近日，中國(guó)大連大連理工大學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)院在《轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇干細(xì)胞療法治療帕金森病：系統(tǒng)回顧與薈萃分析的綜述，薈萃分析證明了干細(xì)胞移植療法對(duì)帕金森病（可能對(duì)左旋多巴反應(yīng)者）的有益作用提供了初步證據(jù)。同時(shí)表明同種異體干細(xì)胞治療帕金森病的效果優(yōu)于自體干細(xì)胞。

帕金森病(PD)是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。因此，迫切需要替代解決方案。由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的特異性缺失，帕金森病長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是細(xì)胞替代療法最有希望的靶標(biāo)疾病之一，并且在過去的幾十年中臨床上一直在探索干細(xì)胞治療帕金森病的療法。

最初的研究主要集中在胚胎中腦組織、腎上腺髓質(zhì)組織、頸動(dòng)脈體組織、交感神經(jīng)節(jié)組織等組織移植上。組織移植的薈萃分析表明功能結(jié)果得到改善。然而，組織移植存在一些缺點(diǎn)，包括嚴(yán)重的移植物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙（GID）、顯著的結(jié)果異質(zhì)性、難以克服的質(zhì)量控制困難、免疫原性和倫理限制。

因此，研究人員逐漸轉(zhuǎn)向干細(xì)胞移植（定義為僅包含一種細(xì)胞類型的細(xì)胞群，經(jīng)過提取、分離、擴(kuò)增和表征）。這些細(xì)胞包括神經(jīng)祖細(xì)胞、胎兒干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。隨著再生醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，工程細(xì)胞也正在接受測(cè)試。

最近，有報(bào)道稱植入自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的中腦多巴胺能祖細(xì)胞，如果使用得當(dāng)，這可能有助于克服倫理問題。盡管同質(zhì)細(xì)胞移植在轉(zhuǎn)化方面很有希望，但個(gè)別試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)果好壞參半，并且迄今為止尚未對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。因此，有必要進(jìn)行薈萃分析，以對(duì)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性進(jìn)行全面評(píng)估。

在這項(xiàng)研究中，我們系統(tǒng)地回顧了所有干細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床試驗(yàn)，并對(duì)同質(zhì)細(xì)胞治療帕金森病進(jìn)行了薈萃分析。

方法

我們系統(tǒng)地識(shí)別了2023年7月之前發(fā)表的所有研究干細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。其中，報(bào)告同質(zhì)細(xì)胞（包含一種細(xì)胞類型）移植的研究被納入薈萃分析。分析細(xì)胞治療前后定量神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分的平均差或標(biāo)準(zhǔn)化平均差，以評(píng)估治療效果。

結(jié)果

系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)106篇。報(bào)告來自11項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)（210名患者）數(shù)據(jù)的11項(xiàng)研究符合薈萃分析條件。疾病嚴(yán)重程度和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估表明，“關(guān)閉”狀態(tài)下的同質(zhì)細(xì)胞療法在3、6、12或24個(gè)月的隨訪中具有有益效果，甚至在36個(gè)月后也對(duì)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生有益效果。大多數(shù)患者對(duì)左旋多巴有反應(yīng)（在不同的隨訪中為 61.6-100%）。干細(xì)胞療法還可以有效改善帕金森病患者“關(guān)閉”狀態(tài)下的日常生活活動(dòng)。使用不同來源的細(xì)胞并應(yīng)用多種移植模式。

自體干細(xì)胞移植并不能改善功能結(jié)果，而同種干細(xì)胞移植則表現(xiàn)出有益的效果。令人鼓舞的是，移植到基底神經(jīng)節(jié)和基底神經(jīng)節(jié)以外的區(qū)域都可以有效降低疾病的嚴(yán)重程度。一些試驗(yàn)報(bào)告了可能與外科手術(shù)相關(guān)的不良事件。本薈萃分析中包含的兩項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了1例確診病例和4例可能的移植物引起的運(yùn)動(dòng)障礙病例。

詳細(xì)結(jié)果

異基因組織移植

本綜述共納入了297例接受胚胎間腦組織移植的患者。這些研究采用了廣泛的方法，包括結(jié)構(gòu)成像、功能成像、電生理學(xué)、生化指標(biāo)、各種量表的功能結(jié)果測(cè)量以及尸檢病理研究，對(duì)不同的結(jié)果進(jìn)行了調(diào)查。一些研究表明，紋狀體內(nèi)移植后，移植體部分替代了多巴胺能神經(jīng)元，并改善了癥狀。雙盲、假對(duì)照臨床試驗(yàn)并未證實(shí)胎兒間腦組織移植有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著療效，但發(fā)現(xiàn)了GID等不良反應(yīng)。

自體干細(xì)胞移植治療帕金森病

使用自體細(xì)胞不受倫理因素的限制，并可避免嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。因此，研究人員將自體細(xì)胞或組織移植作為一種潛在的治療方法，為帕金森病患者提供DA。這些分泌DA的自體細(xì)胞或組織包括腎上腺髓質(zhì)和頸動(dòng)脈體組織以及交感神經(jīng)元。在Backlund及其合作者的開創(chuàng)性工作中，他們將自體腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞植入四名患者的紋狀體，以提供局部?jī)翰璺影穪碓?，但獲益效果甚微。

在隨后的10年中，對(duì)148名帕金森病患者進(jìn)行的腎上腺髓質(zhì)移植臨床研究也得出了類似的結(jié)果。

一項(xiàng)研究調(diào)查了兩名患者鼻內(nèi)施用自體脂肪來源的基質(zhì)血管成分細(xì)胞的情況。移植后一年和五年，兩名患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能均表現(xiàn)出改善。然而，對(duì)其潛在機(jī)制尚無(wú)明確了解，任何報(bào)告的結(jié)果都應(yīng)在未來的研究中得到證實(shí)。

關(guān)于同種干細(xì)胞移植治療帕金森病的研究分析

17篇文獻(xiàn)報(bào)道了同種細(xì)胞群的移植，其中11篇符合薈萃分析的條件。兩篇文獻(xiàn)報(bào)告了一項(xiàng)研究的結(jié)果。兩篇文獻(xiàn)為病例報(bào)告。三篇文獻(xiàn)未報(bào)告本分析所需的定量數(shù)據(jù)。由于試圖聯(lián)系相應(yīng)作者未果，因此這些研究被排除在外。研究方案和受試者特征概覽見表1。

同種干細(xì)胞移植對(duì)帕金森病的影響

病程和殘疾程度

UPDRS（監(jiān)測(cè)病程和殘疾程度）或UPDRSIII（評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能）評(píng)分在干預(yù)后不同時(shí)間點(diǎn)的 “開啟 “或 “關(guān)閉 “狀態(tài)下進(jìn)行檢查。九項(xiàng)研究報(bào)告的隨訪時(shí)間各不相同，從1個(gè)月到57個(gè)月（最后一次隨訪，表1）不等。納入的試驗(yàn)共調(diào)查了210名患者。在各研究報(bào)告的最后一次隨訪和中間隨訪時(shí)間點(diǎn)（3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月和≥36個(gè)月的隨訪）進(jìn)行了Meta分析。

薈萃分析顯示，治療后與治療前相比，總體功能更好，但異質(zhì)性也很明顯。在最后一次隨訪以及3、6、12和24個(gè)月的隨訪中，同種細(xì)胞療法對(duì) “關(guān)閉 “狀態(tài)下的UPDRS評(píng)分產(chǎn)生了有益的影響，但在≥36個(gè)月的隨訪中沒有這種影響（圖2）。然而，只有兩項(xiàng)研究報(bào)告了后者（圖2）。在3個(gè)月、6個(gè)月和≥36個(gè)月的隨訪分析中，”關(guān)閉 “狀態(tài)下的UPDRS評(píng)分顯示出相對(duì)的同質(zhì)性（圖2）。此外，細(xì)胞治療改善了12個(gè)月隨訪時(shí) “開啟 “狀態(tài)下的UPDRS評(píng)分，但沒有改善最后一次隨訪或24個(gè)月、≥36個(gè)月隨訪時(shí)的評(píng)分（附加文件2：圖S2）。在12個(gè)月、24個(gè)月、≥36個(gè)月的隨訪中沒有明顯的異質(zhì)性，但在最后一次隨訪中卻有明顯的異質(zhì)性。這可能是由于不同的移植范例造成的。

在分析H&Y量表時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞療法在 “開啟 “或 “關(guān)閉 “狀態(tài)下的最后評(píng)估時(shí)間點(diǎn)總體上具有積極作用。然而，12個(gè)月后，抗帕金森病藥物的左旋多巴當(dāng)量劑量沒有變化。

運(yùn)動(dòng)癥狀

七項(xiàng)研究測(cè)量了干細(xì)胞療法對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的影響。使用隨機(jī)效應(yīng)模型來比較研究最后一次隨訪時(shí)“關(guān)閉”狀態(tài)下治療前與治療后的UPDRSIII評(píng)分。細(xì)胞處理后薈萃分析得到了更好的結(jié)果，但異質(zhì)性很高（圖3）。

在3、6、12、24和≥36個(gè)月的隨訪中，對(duì)處于“關(guān)閉”狀態(tài)的細(xì)胞處理后的UPDRSIII評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示出積極的效果。分析“開啟”狀態(tài)下的UPDRSIII評(píng)分顯示，與基線狀態(tài)相比，干細(xì)胞治療在6個(gè)月和24個(gè)月的隨訪中具有有益效果，但在最后一次隨訪以及3個(gè)月或12個(gè)月的隨訪中都沒有效果（圖4）。最后一次隨訪以及3、6和24個(gè)月隨訪時(shí)研究間異質(zhì)性較低（圖4）。12個(gè)月的隨訪顯示出高度異質(zhì)性。

非運(yùn)動(dòng)癥狀-抑郁

三項(xiàng)研究探討了同質(zhì)細(xì)胞療法對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響。貝克抑郁量表（BDI）用于評(píng)估患者的抑郁程度，但在細(xì)胞治療后并未顯示出顯著差異。研究之間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，可能是由于不同的移植模式（分別使用雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)移植、靜脈和皮下聯(lián)合途徑以及動(dòng)脈內(nèi)移植）。

日常生活活動(dòng)（ADL）

使用UPDRSII或Schwab和England評(píng)分評(píng)估ADL。四項(xiàng)研究檢查了最后一次隨訪時(shí)處于“關(guān)閉”狀態(tài)的UPDRSII評(píng)分。固定效應(yīng)模型顯示同質(zhì)細(xì)胞治療后有更好的結(jié)果。三項(xiàng)研究評(píng)估了“開啟”狀態(tài)下的 UPDRSII 評(píng)分（全部使用同種異體細(xì)胞），但沒有報(bào)告治療效果。沒有明顯的異質(zhì)性（圖5）。

患者可能受益于細(xì)胞療法

沒有研究調(diào)查細(xì)胞療法的效果是否受到患者性別的影響。所有納入的研究均具有同等的男女比例，平均病程超過5年。平均年齡在47.2歲至66.4歲之間。薈萃分析中包含的六項(xiàng)研究明確表明，入組患者對(duì)多巴胺能治療有積極反應(yīng)。五項(xiàng)研究沒有具體說明左旋多巴反應(yīng)性。在“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRS評(píng)分分析中，左旋多巴反應(yīng)患者的比例在3-、6-、12-、24-和≥時(shí)分別為100%、100%、86.5%、100%和100%36個(gè)月隨訪率和末次隨訪率分別為61.6%（圖2）。

3、6、12、24和≥36個(gè)月隨訪時(shí)左旋多巴有效患者比例分別為76%、100%、100%、100%、100%，最后一次隨訪時(shí)為81.4%-up，分別在“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRSIII分?jǐn)?shù)分析中（圖3）。對(duì)多巴胺能治療有反應(yīng)的患者在最后一次隨訪時(shí)在“關(guān)閉”狀態(tài)下顯示出UPDRS、UPDRSIII和 UPDRSII評(píng)分的功能改善，但在“開啟”狀態(tài)下則沒有（圖6）。

細(xì)胞免疫原性和細(xì)胞類型對(duì)結(jié)果的影響

八項(xiàng)研究使用同種異體，三項(xiàng)研究使用自體細(xì)胞進(jìn)行移植。同種異體細(xì)胞（神經(jīng)祖細(xì)胞、胎兒干細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）在最后一次隨訪時(shí)顯示出對(duì)處于“關(guān)閉”狀態(tài)的 UPDRS、UPDRSIII 和UPDRSII評(píng)分的有益影響。

盡管同質(zhì)細(xì)胞療法，尤其是同種異體細(xì)胞療法，在“關(guān)閉”狀態(tài)下對(duì)運(yùn)動(dòng)功能顯示出積極的作用，但自體細(xì)胞移植卻沒有顯示出這樣的效果。

移植了多種類型的細(xì)胞，包括神經(jīng)祖細(xì)胞（n=2）、胎兒干細(xì)胞（n=1）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（n=4）、其他骨髓干細(xì)胞（包括未指定的確切細(xì)胞類型、n=1) 和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞 (n=3)。最后一次隨訪時(shí)“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRS或UPDRSIII評(píng)估顯示，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和干/祖細(xì)胞治療后有更好的結(jié)果（圖7）。

移植途徑

在本薈萃分析中納入的11項(xiàng)研究中，有6項(xiàng)研究進(jìn)行了基底神經(jīng)節(jié)實(shí)質(zhì)內(nèi)移植（表1）。單側(cè)和雙側(cè)實(shí)質(zhì)內(nèi)移植各在三項(xiàng)研究中進(jìn)行。

一項(xiàng)研究調(diào)查了同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的靜脈輸注。一項(xiàng)研究通過靜脈或串聯(lián)（鼻內(nèi)+靜脈）注射移植自體間充質(zhì)干細(xì)胞。一項(xiàng)研究結(jié)合靜脈內(nèi)和皮下移植胎兒干細(xì)胞。一項(xiàng)研究通過鞘內(nèi)和靜脈注射注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。一項(xiàng)研究使用超選擇性動(dòng)脈內(nèi)方法將骨髓干細(xì)胞注入Willis環(huán)的后部區(qū)域?；咨窠?jīng)節(jié)移植對(duì)最后一次隨訪時(shí)處于“關(guān)閉”狀態(tài)的UPDRS和UPDRSIII評(píng)分產(chǎn)生了有益的影響。非基底神經(jīng)節(jié)移植改善了UPDRSIII評(píng)分。然而，對(duì)于移植到基底神經(jīng)節(jié)的UPDRSIII評(píng)分的I?²值較高，這可能再次由Lige等人的研究來解釋。（圖8）。

細(xì)胞劑量

在所調(diào)查的10項(xiàng)研究中，用于移植的細(xì)胞劑量在1至10×10⁶/kg之間。在一項(xiàng)研究中，靜脈注射四劑（1、3、6或10×10⁶/kg）同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，以研究潛在的劑量依賴性療效。結(jié)果表明，所有劑量都對(duì)“關(guān)閉”狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)癥狀產(chǎn)生影響。然而，最高劑量在52周隨訪中實(shí)現(xiàn)了最大絕對(duì)改善，并降低了“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRS運(yùn)動(dòng)和總分。因此，納入的研究表明，1至1000萬(wàn)個(gè)細(xì)胞劑量都是有效的。

結(jié)論

根據(jù)這項(xiàng)薈萃分析，干細(xì)胞療法可有效改善疾病嚴(yán)重程度和運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)還能改善PD患者“關(guān)閉”狀態(tài)下的ADL，尤其是左旋多巴反應(yīng)者。同種異體細(xì)胞對(duì)這些參數(shù)產(chǎn)生有益影響，但自體移植物卻沒有。將細(xì)胞移植到基底神經(jīng)節(jié)以外的區(qū)域，包括細(xì)胞的系統(tǒng)移植，能夠產(chǎn)生治療效果。

一些試驗(yàn)報(bào)告了可能與外科手術(shù)相關(guān)的不良事件。薈萃分析中包含的兩項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了1例確診的GID病例和4例可能的GID病例。

因此，我們的結(jié)果表明干細(xì)胞治療帕金森病患者具有適度但具有臨床意義的效果，盡管未來的雙盲大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必須提供明確的證據(jù)。這些還應(yīng)該監(jiān)測(cè)基于細(xì)胞的帕金森病干預(yù)措施的長(zhǎng)期安全性，同時(shí)需要確定最佳的細(xì)胞群和移植途徑。帕金森病的細(xì)胞療法不是一種獨(dú)立的治療方法，而是必須始終與現(xiàn)有療法結(jié)合使用。

參考資料：Wang, F., Sun, Z., Peng, D. et al. Cell-therapy for Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med 21, 601 (2023). https://doi.org/10.1186/s12967-023-04484-x

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