目錄

• 什么是細(xì)胞療法？
• 細(xì)胞療法的類型
  • 基于干細(xì)胞的細(xì)胞療法
  • 非干細(xì)胞的細(xì)胞療法
• 多細(xì)胞療法
• 細(xì)胞療法的監(jiān)管

什么是細(xì)胞療法？

使用細(xì)胞產(chǎn)品作為治療方法并不是一個(gè)當(dāng)代的概念；文獻(xiàn)可以追溯到19世紀(jì)末^，當(dāng)時(shí) Charles édouard Brown-Séquard 開創(chuàng)了抑制人類衰老的器官療法（使用器官提取物作為醫(yī)療方法）。¹雖然這作為一種抗衰老療法失敗了，但它確實(shí)引起了人們對使用細(xì)胞作為治療劑的討論，這種療法在現(xiàn)代已經(jīng)廣受歡迎。

術(shù)語“細(xì)胞療法”是指將細(xì)胞材料轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)以達(dá)到治療目的。這些細(xì)胞的來源可以是自體的（來自同一個(gè)人）或同種異體的（來自另一個(gè)人）。²干細(xì)胞療法跨越多個(gè)治療領(lǐng)域，包括免疫療法、癌癥療法和再生療法。在這里，我們希望介紹不同類型的細(xì)胞療法，包括基于干細(xì)胞和非干細(xì)胞的單細(xì)胞療法以及多細(xì)胞療法。我們還深入研究監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何處理基于細(xì)胞治療的產(chǎn)品監(jiān)管。

細(xì)胞療法的類型

基于干細(xì)胞的細(xì)胞療法

干細(xì)胞是非特化的自我更新細(xì)胞，可以分化成任何細(xì)胞類型。它們分化為某種細(xì)胞類型的潛力受到內(nèi)部或外部信號的影響，這些信號引導(dǎo)這些細(xì)胞從增殖到特化進(jìn)行重新編程。干細(xì)胞可以通過細(xì)胞療法使用（用于治療，例如通過移植）或靶向（即由致癌事件產(chǎn)生的癌癥干細(xì)胞，例如導(dǎo)致腫瘤形成的基因突變），并分為以下幾類：

• 多能干細(xì)胞 （PSC）是一種能夠分化成幾乎任何類型的特化細(xì)胞的干細(xì)胞。這些能力使它們成為有吸引力的治療細(xì)胞來源。然而，來自人類胚胎的細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞）出現(xiàn)了倫理問題，使其使用成為一種有爭議的療法。宿主的免疫排斥可能會引起其他問題。³臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以研究它們作為細(xì)胞分化和組織修復(fù)再生醫(yī)學(xué)的臨床功效。
• 成體干細(xì)胞 (ASC)是已發(fā)育但未分化的細(xì)胞，對于健康和替換死亡細(xì)胞至關(guān)重要。它們補(bǔ)充丟失的細(xì)胞，并可以通過產(chǎn)生祖細(xì)胞（未分化的干細(xì)胞，能夠在特定器官或組織家族中專門化為多種不同的細(xì)胞類型）來促進(jìn)細(xì)胞的生長或愈合。⁴這些細(xì)胞包括皮膚、神經(jīng)、間充質(zhì)和造血干細(xì)胞。這些細(xì)胞類型已被用于再生醫(yī)學(xué)中，以在損傷后重新填充和重置組織穩(wěn)態(tài)，并且由于有報(bào)告表明間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤生長的抑制和進(jìn)展中發(fā)揮作用，因此正在研究用于治療某些實(shí)體瘤。⁵
• 癌癥干細(xì)胞?（CSC）存在于許多實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤中。與其他干細(xì)胞一樣，它們具有自我更新和分化的能力，并形成腫瘤的主體。自從首次在白血病中發(fā)現(xiàn)它們以來，它們就被認(rèn)為是一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。這些細(xì)胞被認(rèn)為與多種腫瘤惡性腫瘤有關(guān)，例如復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性，以及多藥和放射耐藥性。^6?,?7

非干細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞療法

非干細(xì)胞療法通常使用從人體分離的體細(xì)胞，進(jìn)行增殖、擴(kuò)增并給予患者作為治療/預(yù)防性治療或診斷。⁸它們被用作酶、細(xì)胞因子和生長因子的體內(nèi)來源。他們還用于癌癥的過繼細(xì)胞療法（ACT）；用于移植細(xì)胞治療代謝紊亂或作為支架細(xì)胞治療開放性傷口損傷，例如燒傷或病變。分離和增殖技術(shù)取決于細(xì)胞類型、定位和具體用途。非干細(xì)胞療法可分為免疫細(xì)胞類型和非免疫細(xì)胞類型。

• 非免疫細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、肝細(xì)胞和胰島細(xì)胞。由于技術(shù)障礙和支持療效數(shù)據(jù)有限，非免疫細(xì)胞療法（例如肝細(xì)胞移植）進(jìn)展緩慢。然而，胰島細(xì)胞移植已顯示出治療胰島素缺乏、糖尿病和胰腺炎的前景，并已成為一些歐洲國家以及澳大利亞和加拿大的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。⁹成纖維細(xì)胞療法也被用作間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法的替代療法。這是因?yàn)槌衫w維細(xì)胞比間充質(zhì)干細(xì)胞更容易收獲并且更強(qiáng)大，這使得它們對再生醫(yī)學(xué)具有吸引力。¹⁰
• 免疫細(xì)胞包括樹突狀細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞可以通過生物工程來靶向特定抗原。這種修飾使它們能夠用于治療癌癥、感染和自身免疫性疾病以及同種異體移植等適應(yīng)癥。¹¹工程免疫細(xì)胞具有合成受體。這些受體是通過將新基因引入細(xì)胞而產(chǎn)生的，以監(jiān)視目標(biāo)抗原，例如腫瘤表面蛋白。這些工程免疫細(xì)胞的例子包括嵌合抗原受體T細(xì)胞 (CAR-T) 和嵌合抗原受體 NK (CAR-NK) 細(xì)胞，它們已成為生物制藥行業(yè)細(xì)胞治療的流行平臺。¹²非工程細(xì)胞，例如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 和病毒特異性細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CTL)，已成功用作治療藥物。

多細(xì)胞療法

多細(xì)胞療法被定義為包含至少兩種從分離的細(xì)胞或組織提取物中培養(yǎng)的干細(xì)胞和/或非干細(xì)胞類型的療法。^13 , 14有一個(gè)新興概念認(rèn)為，與單??細(xì)胞療法（單細(xì)胞）相比，混合細(xì)胞類型（多細(xì)胞）對于促進(jìn)長期組織修復(fù)非常重要，其基礎(chǔ)是細(xì)胞間通訊，這種通訊在胚胎發(fā)生后持續(xù)存在并進(jìn)入再生過程。¹⁵多細(xì)胞療法的例子解釋如下：

• ACT產(chǎn)品是一種多細(xì)胞療法，包括不同的淋巴細(xì)胞譜系，包括T細(xì)胞和B細(xì)胞。基于ACT的策略涉及使用經(jīng)過修飾的外周或腫瘤駐留免疫細(xì)胞來引發(fā)免疫反應(yīng)。淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 (LAK) 是IL-2激活的外周血單核細(xì)胞。NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、T細(xì)胞都可以變成LAK細(xì)胞。LAK細(xì)胞釋放細(xì)胞溶解介質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷 (CIK) 細(xì)胞是淋巴細(xì)胞和NKT細(xì)胞的異質(zhì)混合物，由 PBMC 或抗 CD3、IL-2、IL-1 和 IFN-γ 刺激骨髓細(xì)胞產(chǎn)生。LAK和CIK細(xì)胞均已用于治療各種血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤。¹⁶
• 基于支架的細(xì)胞產(chǎn)品是一種工程技術(shù)，可以從天然或合成聚合物構(gòu)建的生物相容性 3D 基質(zhì)種子組織中輸送不同類型的細(xì)胞。另一方面，無支架產(chǎn)品是由用作組織類似物的密集細(xì)胞設(shè)計(jì)而成。這些細(xì)胞受到細(xì)胞分泌的、組織特異性的細(xì)胞外基質(zhì)的保護(hù)，該基質(zhì)形成并粘附在生物表面（例如開放性傷口）上。¹⁷
• 基質(zhì)血管成分(SVF) 是從脂肪組織加工中獲得的異質(zhì)細(xì)胞混合物，由 ASC、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、周細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞組成。它們主要用于分離 ASC，但也正在研究在不同的臨床環(huán)境中使用，以促進(jìn)新血管形成、細(xì)胞修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。¹⁸?
• 干細(xì)胞移植療法涉及三種干細(xì)胞來源的移植：骨髓、外周血和臍帶血。¹⁹它們通常用于身體干細(xì)胞受損（通常是由于血液惡性腫瘤或癌癥治療）的情況，以促進(jìn)治療后恢復(fù)并促進(jìn)免疫系統(tǒng)耐受性。
• 骨髓抽吸 (BMA) 衍生療法涉及采集骨髓，包括各種細(xì)胞類型，包括造血干細(xì)胞 (HSC)、祖細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。基于BMA的療法涉及驅(qū)動組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)的各種作用機(jī)制。²⁰

細(xì)胞療法的監(jiān)管

美國食品和藥物管理局 (FDA) 根據(jù)《聯(lián)邦法規(guī)》(CFR) 第21章第 127.3(d) 部分將人類細(xì)胞療法和細(xì)胞療法產(chǎn)品定義為：“含有或由以下人類細(xì)胞或組織組成的物品”用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移到人類受體中”。²¹細(xì)胞療法分為疫苗、血液和生物材料，再細(xì)分為細(xì)胞基因產(chǎn)品和組織產(chǎn)品。

根據(jù)美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會 (ASGCT) 的報(bào)告，截至2023年底，全球已批準(zhǔn)65種非轉(zhuǎn)基因細(xì)胞療法。

²²截至2023年6月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)22種細(xì)胞療法，其中8種產(chǎn)品為臍帶血衍生物，6種為CAR-T細(xì)胞療法。²³話雖這么說，細(xì)胞療法正在成為治療許多適應(yīng)癥的既定治療形式，包括癌癥和再生醫(yī)學(xué)，并且許多新產(chǎn)品正在臨床試驗(yàn)中。   

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