癲癇是一種神經系統(tǒng)疾病，其特征是異常大腦活動導致多次無端癲癇發(fā)作。全世界有6000萬人患有癲癇癥，其中美國約有230萬人患有癲癇。顳葉癲癇 (TLE) 發(fā)生在30%的癲癇患者中，表現(xiàn)為復雜的部分性癲癇發(fā)作、海馬邊緣退化以及伴隨的神經精神疾病。

國際抗癲癇聯(lián)盟將癲癇發(fā)作分為兩類：全身性癲癇發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作。全身性癲癇發(fā)作是雙側的，發(fā)作迅速，從一個部位發(fā)出，分為以下亞類：強直-陣攣、失神、陣攣、強直、肌陣攣和失張力。局灶性癲癇發(fā)作源自一個半球，可以保留在最初的癲癇區(qū)域或轉移到其他位置。

癲癇的分類

癲癇的診斷分為三大類：結構性或代謝性、遺傳性和未知來源。遺傳性癲癇是由誘發(fā)癲癇發(fā)作的基因突變直接產生的。結構性/代謝性癲癇最終是由結構性病變或代謝性疾病引起的。中風或感染等損傷引起的癲癇發(fā)作是結構性/代謝性癲癇的例子。

不明原因癲癇可能是由于遺傳變量或單獨的疾病引起的，但這些癲癇發(fā)作背后的根本原因尚不清楚。癲癇還表現(xiàn)出認知和行為障礙，類似于神經精神疾病的癥狀。這些癥狀包括幻覺、妄想、冷漠、認知改變、譫妄等。癲癇常見的其他精神疾病包括焦慮、抑郁癥和強迫癥。

目前治療癲癇的方法有哪些？

目前，癲癇的主要治療方法包括藥物治療和手術治療。抗癲癇藥物AED是癲癇患者的主要治療來源。AED 旨在阻斷鈉離子和其他陽離子蛋白通道，從而減弱大腦的放電。AED還通過刺激γ-氨基丁酸 (GABA) 通道發(fā)揮作用。當AED藥物無效時，顳葉手術切除是另一種潛在的治療方法。手術涉及切除引起癲癇發(fā)作的部分腦組織。有趣的是，AED通過抑制增強的神經元放電和阻斷現(xiàn)有通路來間接解決神經精神癥狀。利用深部腦刺激進行癲癇治療會改變邊緣區(qū)域的神經元放電，因此也間接改善神經精神癥狀。盡管如此，還需要進行進一步的研究，以闡明針對癲癇的神經病學和神經精神方面的治療方法。

干細胞療法多管齊下治療癲癇的神經和神經精神癥狀

最近，自體干細胞移植已成為癲癇的潛在治療方法，可解決神經系統(tǒng)和神經精神方面的影響。干細胞療法已被探索用于治療多種神經系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化癥、中風和帕金森病。干細胞療法已廣泛用于治療多種神經系統(tǒng)和神經精神疾病。

在癲癇方面具有顯著的治療潛力，旨在促進干細胞分化為GABA能神經元并擴增GABA能譜系，從而有助于改善GABA缺陷的神經元在癲癇中觀察到的放電通路。如表1所示，臨床前和臨床研究已經探索了用于治療癲癇的各種細胞類型，例如海馬前體細胞、NSC、GABA能前體細胞以及骨髓來源的單核細胞和間充質細胞的系統(tǒng)遞送。癲癇中的神經干細胞、間充質干細胞和中間神經元前體可改善神經元回路并恢復GABA能神經元。

研究類型（臨床前/臨床）	標題、作者、年份	干細胞品種	重大發(fā)現(xiàn)
臨床前	間充質干細胞保護神經元免受谷氨酸興奮性毒性涉及減少NMDA觸發(fā)的鈣反應和表面 GluR1,并且部分由TNF介導,	間充質干細胞	在體外和體內，MSC給藥與NMDAR表達和谷氨酸誘導的鈣離子活性的下調相關，表明MSC可以保護神經元免受癲癇引起的谷氨酸興奮性毒性
臨床前	Fukumura等人在癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型中靜脈輸注間充質干細胞可減少癲癇發(fā)生。	間充質干細胞	系統(tǒng)輸注的MSC遷移至鋰毛果蕓香堿大鼠的海馬，保護表達 GAD67和NeuN的神經元，從而減少癲癇發(fā)生并減輕神經損傷。齒狀回中異常苔蘚纖維的萌芽也大幅減少
臨床前	Poppe 等人對神經上皮干細胞進行基因組編輯以生成具有高腺苷釋放能力的人類神經元。	源自人類胚胎干細胞的 NES	設計缺乏ADK基因的NES在體外顯示腺苷產量顯著升高，表明這些基因工程NES可以作為有用的腺苷載體，減輕癲癇中的腺苷穩(wěn)態(tài)異常
臨床前	實驗誘發(fā)癲癇發(fā)作中神經球輸注的神經化學特性。	神經干細胞	在毛果蕓香堿、戊四唑和印防己毒素大鼠中，NSC靜脈注射產生抗氧化作用，降低谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的水平
臨床前	癲癇持續(xù)狀態(tài)后人類誘導多能干細胞衍生的MGE細胞移植可通過突觸整合減輕慢性癲癇和合并癥。	hiPSC 衍生的 MEG 樣前體細胞	在 SE 模型中，移植的細胞迅速遷移到海馬體并分化為完全發(fā)育的抑制性中間神經元，并分泌多種治療性神經肽。前體移植可抑制 SRS 并改善認知、情緒和記憶缺陷。此外，中間神經元退化、齒狀回異常苔蘚纖維發(fā)芽以及異常神經發(fā)生也得緩解。
臨床前	人類多能干細胞衍生的紋狀體中間神經元：體外和大鼠大腦中的分化和成熟。	hPSC 衍生的 MGE/CGE 樣祖細胞	hPSC衍生的MGE/CGE樣祖細胞在體外分化為完全發(fā)育的紋狀體中間神經元，移植到新生大鼠后，祖細胞進化為紋狀體中間神經元的亞類并遷移到海馬
臨床前	將神經干細胞分化的GABA能神經元移植到海馬可抑制毛果蕓香堿誘導的顳葉癲癇模型中的癲癇發(fā)作和癲癇樣放電。	NSC 和 NSC 衍生的 GABA 能神經元	耐藥性癲癇大鼠在海馬接受NSC和NSC衍生的GABA能神經元移植，最終導致腦電圖GABA能神經元的頻率受到抑制，GABA能神經元表現(xiàn)出強大的歸巢能力，比NSC更快地移動到受傷的海馬。
臨床前	間充質干細胞衍生的外泌體作為納米治療劑，用于改善小鼠炎癥誘導的星形膠質細胞改變。	間充質干細胞	將MSC-Exo給予LPS條件下的海馬星形膠質細胞可減輕癲癇誘導的星形膠質細胞的改變，因為外泌體治療后SE小鼠的星形膠質細胞增生和神經炎癥減少。SE小鼠的認知障礙得到改善，學習和記憶能力得到改善。
臨床前	鼻內施用的人MSC衍生的細胞外囊泡普遍融入完整和癲癇持續(xù)狀態(tài)損傷前腦的神經元和小膠質細胞，	人間充質干細胞	將從hMSC收集的EV鼻內注射到SE大鼠中，導致海馬神經元摻入EV，主要發(fā)生在CA1區(qū)和內嗅皮層，這些區(qū)域是癲癇后發(fā)生顯著神經退行性變的區(qū)域。此外，hMSCs顯示出通過對抗神經退行性變和提供神經保護來改善癲癇慢性癥狀的潛力。
臨床前	人類前腦內皮細胞治療精神疾病，	中間神經元移植物和心室周圍內皮細胞	在精神疾病的實驗模型中，人腦室周圍內皮細胞通過增強中間神經元的遷移能力來增強中間神經元移植物的效力。結果，動物模型表現(xiàn)出行為障礙減輕。
臨床前	成纖維細胞生長因子21 (FGF-21) 的過度表達可保護間充質干細胞免受氧化應激和炎癥誘導的 caspase依賴性細胞凋亡，	骨髓間充質干細胞	BM-MSC中的FGF-21過度表達可保護這些細胞免受谷氨酸興奮性毒性、氧化應激和神經炎癥的影響，而這些通常是由癲癇發(fā)作引起的。轉基因BM-MSC表現(xiàn)出細胞凋亡受到抑制，因為過氧化氫和TNF-α誘導的caspase通路受到抑制
臨床	用自體間充質干細胞治療難治性癲癇患者可降低癲癇發(fā)作頻率：一項開放標簽研究，	間充質干細胞	耐藥性癲癇患者可以單獨使用AED進行治療，也可以將AED與一劑靜脈注射的自體MSC聯(lián)合治療，然后再鞘內注射已分化為神經細胞的自體MSC。在一年的時間里，MSC組中10名患者中有3名患者不再癲癇發(fā)作，5名接受MSC治療的患者對AED產生反應，而AED組12名患者中只有2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作
臨床	多自體骨髓來源的CD271+間充質干細胞移植克服了兒童耐藥性癲癇，	BMNC 和 BM-MSC	耐藥性癲癇患者接受鞘內/靜脈注射劑量的BMNC和鞘內劑量的 BMMSC。在兩年的隨訪中，受試者表現(xiàn)出神經和認知功能的改善以及癲癇發(fā)作頻率的減輕。干細胞治療是安全的，不會產生任何不良事件。
臨床	局部超選擇性動脈內注射自體骨髓單核細胞治療內側顳葉癲癇患者的安全性和癲癇發(fā)作控制，	骨髓基質細胞	將自體BMMC通過動脈內遞送至MTLE患者。在六個月的過程中，40%的患者表現(xiàn)出癲癇發(fā)作緩解，認知能力顯著改善，記憶力評分也有所提高。移植是安全的，沒有產生任何副作用
臨床	自體脂肪來源的再生細胞鞘內輸注治療自身免疫難治性癲癇：安全性和有效性評估，	ADRC	自體ADRC每三個月鞘內注射3次給自身免疫難治性癲癇患者。在隨訪中，患者的認知、社交和運動障礙均得到了康復。雖然一名患者的癲癇發(fā)作得到緩解，但其他受試者的癲癇發(fā)作改善程度較低或沒有明顯恢復。

此外，癲癇的神經學和神經精神學方面也適用于干細胞的治療機制，如圖1所示。

干細胞療法通過誘導多種治療機制來解決這兩類癥狀，主要是通過恢復受損部位的 GABA 能消耗和健康星形膠質細胞的產生。干細胞還促進正常的海馬神經發(fā)生并減弱氧化/炎癥活性以及谷氨酸興奮性。

這些干細胞療法已經通過臨床和臨床前試驗進行了探索；然而，需要進行進一步的研究來調查這些干細胞移植的功效。本綜述探討了干細胞療法作為癲癇新療法的安全性和有效性，并研究了干細胞對癲癇神經和神經精神成分的治療效力的潛在機制。

干細胞治療癲癇的潛力

干細胞療法已成為治療癲癇的一種令人著迷的潛在療法，與目前的療法有很大不同。雖然抗驚厥藥物和電刺激可以解決癲癇的癥狀，但它們并不能針對最終的根源。

通過干細胞治療，可以增加神經營養(yǎng)因子，促進神經發(fā)生。需要進一步研究來評估NS移植物的完整性及其減弱SRS和產生GABA能中間神經元的能力。目前，代表癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的動物模型已經證明了干細胞療法對癲癇患者的治療潛力。干細胞已被證明有助于緩解癲癇病理、提供神經保護、減少癲癇發(fā)作的頻率和持續(xù)時間以及改善記憶和學習缺陷。

此外，它們還具有多種治療作用，包括減少神經元死亡、促進神經發(fā)生、抑制小膠質細胞和星形膠質細胞反應性以及減輕神經炎癥。然而，癲癇的神經精神成分尚未在動物模型中得到檢驗。神經精神疾病通常隨著癲癇的發(fā)展而出現(xiàn)。影響情緒的大腦區(qū)域的神經發(fā)生可能會改善抑郁癥和其他神經精神疾病。雖然干細胞移植可能是治療癲癇的可行選擇，但使用細胞療法治療癲癇的神經病學和神經精神特征還需要進一步評估。

最近的臨床前和臨床證據(jù)支持干細胞治療癲癇神經系統(tǒng)疾病的安全性和有效性

臨床前研究調查了干細胞替代受損星形膠質細胞的能力，從而恢復癲癇神經元的正常興奮水平。值得注意的是，間充質干細胞表現(xiàn)出顯著的減輕癲癇引起的星形膠質細胞變化的能力。與癲癇相關的炎癥刺激的星形膠質細胞的變化可能適合間充質干細胞源性外泌體（MSC-Exo）治療。

在癲癇癥中，干細胞已證明能夠替代因癲癇而耗盡的GABA能神經元，因為它們可以分化為這些神經元。癲癇會刺激GABA能神經元的消耗，導致受影響大腦區(qū)域的抑制控制減弱。因此，GABA能細胞療法旨在恢復GABA能神經元的缺乏，從而增強癲癇大腦區(qū)域的抑制性突觸調節(jié)。盡管工程化GABA生成細胞的移植物表現(xiàn)出抗癲癇特性，但由于移植物活力較低，這些治療效果是短暫的。

有趣的是，干細胞移植引起的抑制作用可能是由于錐體神經元和最近發(fā)育的中間神經元之間的串擾所致。為了進一步闡明GABA能細胞療法在癲癇臨床背景下的安全性和有效性，細胞移植的慢性影響、該療法對抗耐藥性癲癇的有效性以及該療法在改善癲癇神經精神方面的效用應該進行調查。

神經干細胞顯示出顯著的分化、遷移和生存能力，使其成為基于干細胞的癲癇療法的有力競爭者。臨床前，神經干細胞移植已被證明可以維持GABA能抑制性神經元的正常水平并減弱異常的苔蘚纖維生長，這兩者都有助于與癲癇相關的海馬興奮性。神經干細胞移植在對抗癲癇發(fā)作方面表現(xiàn)出顯著的神經保護潛力，因為神經干細胞移植抑制了異常神經元放電，上調神經營養(yǎng)因子的釋放，并減少了非典型苔蘚纖維的生長。神經干細胞的移植最終產生新的GABA能中間神經元和額外的星形膠質細胞。重要的是，膠質源性神經營養(yǎng)因子（GDNF）的表達隨著新星形膠質細胞的產生而上調，并且GDNF已被證明具有抗驚厥能。神經干細胞移植有助于降低癲癇發(fā)作次數(shù)并縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時間。

星形膠質細胞分化

除了GABA能神經元分化外，干細胞還能進化成星形膠質細胞，這對癲癇具有治療效力，因為星形膠質細胞增多是癲癇病理的一個重要特征。

最近的證據(jù)表明星形膠質細胞功能受損是癲癇發(fā)生的關鍵組成部分。星形膠質細胞通過在突觸中產生谷氨酸、ATP和d-絲氨酸的分泌，在維持神經元能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關重要的作用。

臨床前研究調查了干細胞替代受損星形膠質細胞的能力，從而恢復癲癇神經元的正常興奮水平。值得注意的是，間充質干細胞表現(xiàn)出顯著的減輕癲癇引起的星形膠質細胞變化的能力。與癲癇相關的炎癥刺激的星形膠質細胞的變化可能適合間充質干細胞源性外泌體（MSC-Exo）治療。

神經保護

值得注意的是，干細胞由于能夠抑制氧化損傷和谷氨酸興奮毒性而在癲癇中表現(xiàn)出神經保護能力。谷氨酸受體的過度表達會導致陽離子快速進入、線粒體受損以及活性氧 (ROS) 積累，所有這些都會導致神經毒性和最終細胞死亡。最近的大量證據(jù)表明間充質干細胞在抑制癲癇發(fā)生方面具有治療意義。

此外，神經干細胞顯示出治療前景，因為它們具有抗氧化能力，可以減輕癲癇引起的氧化損傷。NSCs可以有效對抗與癲癇相關的氧化應激和谷氨酸興奮性毒性。將NSC靜脈注射給用毛果蕓香堿、戊四唑和印防己毒素治療的癲癇大鼠。與對照組相比，具有NSC的大鼠表現(xiàn)出谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶水平降低。

神經發(fā)生異常

干細胞移植可以改善癲癇慢性階段出現(xiàn)的神經變性。事實上，癲癇發(fā)作可能會產生異常的神經發(fā)生，從而進一步加速癲癇發(fā)生并加劇認知功能。當齒狀回中NSC大量增殖時，海馬神經發(fā)生就會發(fā)生。由于適當?shù)暮ｑR神經發(fā)生對于記憶、學習和壓力反應至關重要，因此海馬中扭曲的神經發(fā)生可以作為基于干細胞治療癲癇神經和神經精神成分的治療靶標。癲癇患者的海馬神經發(fā)生發(fā)生了顯著的有害變化。

干細胞治療癲癇的臨床試驗

臨床上，干細胞治療癲癇患者的安全性和有效性已得到研究?；加蠱TLE的成年人接受動脈內自體骨髓單核細胞 (BMMC) 注射，并在6個月內進行評估。觀察期結束時，40%的受試者不再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。此外，記憶力得分也大幅提升。重要的是，干細胞移植是安全的，沒有出現(xiàn)任何不良事件。

在另一項臨床試驗中，通過吸脂術對自身免疫性難治性癲癇患者進行鞘內注射自體脂肪源性再生細胞（ADRC）。他們每三個月接受三次治療。患者表現(xiàn)出認知恢復，如學業(yè)、社交和運動表現(xiàn)改善。一名受試者的癲癇發(fā)作完全消失，但其他患者的癲癇發(fā)作減輕程度較低或根本沒有改善。盡管 ADRC 具有明顯的安全性，但其功效必須在癲癇的背景下進一步探討。

此外，一項針對兒科患者的臨床試驗研究了自體骨髓干細胞移植在改善耐藥性癲癇 (DRE) 方面的有效性。每三個月，受試者接受鞘內或靜脈注射劑量的骨髓有核細胞 (BMNC) 以及鞘內骨髓間充質干細胞 (BMMSC) 。兩年后，該治療被證明是安全的，沒有發(fā)生任何不良事件，并顯示出積極的結果，改善了神經功能并降低了癲癇發(fā)作的頻率。事實上，最近的臨床試驗顯示出令人鼓舞的結果；然而，有必要對干細胞療法在改善癲癇的神經學和神經精神方面的安全性和有效性進行進一步的臨床前研究，以確定最佳劑量、時機和給藥方法。

干細胞在減輕癲癇神經精神合并癥方面的功效

調節(jié)腺苷穩(wěn)態(tài)

除了解決癲癇引起的神經缺陷外，干細胞還顯示出改善癲癇神經精神方面的潛力。癲癇以及抑郁癥和精神分裂癥都表現(xiàn)出突變的腺苷穩(wěn)態(tài)，這可能作為細胞療法的治療靶點。癲癇事件中能量代謝的增強表現(xiàn)為腺苷水平的顯著升高。事實上，星形膠質細胞和腺苷激酶（ADK）在調節(jié)大腦腺苷穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。

杏仁核在癲癇中的作用及對神經精神并發(fā)癥的影響

有趣的是，針對杏仁核的靶向干細胞治療可能是癲癇的有效治療策略。事實上，耐藥性病變和非病變TLE患者經常表現(xiàn)出杏仁核增大 (AE)。42名患者中，33名出現(xiàn)AE，其中11名患者還出現(xiàn)海馬增大 (HE)。在一項針對患有神經精神并發(fā)癥（例如精神病、抑郁、易怒）的TLE患者的案例研究中，前顳葉切除術和杏仁核海馬切除術導致癲癇發(fā)作頻率降低和神經精神表現(xiàn)改善。

由于干細胞具有分化為GABA能神經元的能力，杏仁核的靶向細胞治療可能成為治療癲癇及其神經精神合并癥的有效治療策略。

神經營養(yǎng)因子

顯然，在癲癇和神經精神疾病中觀察到神經營養(yǎng)因子（例如 BDNF 和 GDNF）表達的改變，并且這些因子的異常表達可能適合干細胞治療。

谷氨酸興奮毒性

谷氨酸興奮毒性與癲癇以及精神分裂癥和強迫癥 (OCD) 等神經精神疾病有關。谷氨酸在調節(jié)紋狀體細胞遷移中發(fā)揮著關鍵作用。

因此，探索有效減輕癲癇神經和神經精神癥狀的其他療法對于改善癲癇患者的生活至關重要。干細胞具有減輕谷氨酸興奮毒性的能力，從而顯示出降低癲癇發(fā)作頻率和治療可能伴隨癲癇的強迫癥的潛力。

結論

在目前的情況下，癲癇癥影響著全世界數(shù)百萬人，其破壞性的腦部影響只能通過有限的治療選擇來調節(jié)，但無法完全消除。雖然可以通過使用AED和手術切除來治療癥狀，但癲癇的神經精神方面通常被忽視。事實上，自體干細胞移植已成為癲癇的潛在治療方法。神經干細胞移植、間充質干細胞和中間神經元前體細胞對癲癇的治療功效已在臨床前和一些臨床試驗中得到探索。

這些干細胞表現(xiàn)出改善異常神經元回路和恢復耗盡的GABA能抑制性神經元的能力，以及針對谷氨酸興奮性毒性和氧化應激發(fā)揮神經保護作用。干細胞療法還可以通過維持腺苷穩(wěn)態(tài)、針對杏仁核中的GABA能神經元損失、釋放神經營養(yǎng)因子和抑制谷氨酸興奮毒性來有效減輕癲癇的神經精神合并癥。

盡管如此，有必要對干細胞治療在臨床相關癲癇模型中的安全性和有效性進行進一步的臨床前研究，結合神經學和神經精神學方面的研究。在將研究結果轉化為臨床試驗之前，必須確定最佳的干細胞劑量、輸送方法和移植時機。

參考資料：Sadanandan N, Saft M, Gonzales-Portillo B, Borlongan CV. Multipronged Attack of Stem Cell Therapy in Treating the Neurological and Neuropsychiatric Symptoms of Epilepsy. Frontiers in Pharmacology. 2021 ;12:596287. DOI: 10.3389/fphar.2021.596287. PMID: 33815100; PMCID: PMC8010689.

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