近日，干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇《同種異體干細(xì)胞療法治療新生兒疾病中的應(yīng)用：系統(tǒng)評(píng)價(jià)》的文獻(xiàn)綜述，研究系統(tǒng)地總結(jié)了已發(fā)表和正在進(jìn)行的研究中使用干細(xì)胞療法治療新生兒疾病的臨床證據(jù)。

研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療新生兒疾病具有一定的安全性和可行性，但所有類型的細(xì)胞都缺乏療效數(shù)據(jù)。這些研究結(jié)果表明，需要對(duì)更廣泛的異體細(xì)胞群體進(jìn)行進(jìn)一步研究，尤其要強(qiáng)調(diào)它們對(duì)新生兒期需要治療干預(yù)的主要疾病的療效。

細(xì)胞療法是新生兒醫(yī)學(xué)潛在的范式轉(zhuǎn)變。特別是，它是減少早產(chǎn)和圍產(chǎn)期窒息并發(fā)癥的一種有前景的療法。它涉及移植干細(xì)胞來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)疾病過程，并通過減少炎癥和促進(jìn)受損或患病細(xì)胞或組織的內(nèi)源性修復(fù)來使器官和組織的結(jié)構(gòu)和功能正常化。細(xì)胞療法通常用于治療癌癥和血液疾病，但其在新生兒中的再生和免疫調(diào)節(jié)應(yīng)用仍然是一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域，有許多未解答的問題。

臨床前研究已證明細(xì)胞療法在預(yù)防或治療與早產(chǎn)相關(guān)的病理學(xué)方面具有潛在作用，包括支氣管肺發(fā)育不良 (BPD)、早產(chǎn)性腦損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎 (NEC)、和其他病癥，如圍產(chǎn)期窒息、圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性中風(fēng)（PAIS）和先天性心臟病。這些臨床前研究表明，根據(jù)細(xì)胞類型和給藥時(shí)間，細(xì)胞療法可以通過抗炎、抗凋亡、旁分泌、或血管生成作用或在以下情況下調(diào)節(jié)組織損傷：一些干細(xì)胞可以替代受損的細(xì)胞。這些益處也顯示在調(diào)查細(xì)胞療法在幾種新生兒疾病中的作用的臨床研究中，一些研究表明它可能有希望；然而，數(shù)據(jù)并不可靠。

細(xì)胞療法大致分為自體療法（使用自己的細(xì)胞）或同種異體療法（來自他人的細(xì)胞）。雖然尚不清楚這兩種類型的細(xì)胞療法之間是否存在差異，但正在進(jìn)行研究以檢查這兩種類型的細(xì)胞療法在各種新生兒病癥中的安全性和有效性。同種異體細(xì)胞療法的研究一直在蓬勃發(fā)展，考慮到自體細(xì)胞療法對(duì)于許多嬰兒來說是不可行的，因?yàn)橥ǔ２粫?huì)預(yù)期復(fù)雜或早產(chǎn)，并且在某些嬰兒中，可能無法達(dá)到所需的目標(biāo)細(xì)胞劑量。

然而，同種異體細(xì)胞療法并非沒有挑戰(zhàn)。同種異體細(xì)胞療法價(jià)格昂貴，有些需要廣泛的后勤支持。由于同種異體細(xì)胞產(chǎn)品中的細(xì)胞取自健康捐贈(zèng)者，因此存在免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，例如移植物抗宿主?。℅VHD）。此外，由于免疫系統(tǒng)對(duì)供體細(xì)胞的識(shí)別，供體細(xì)胞可以在提供任何治療或再生益處之前迅速從系統(tǒng)中去除。因此，了解新生兒期同種異體細(xì)胞治療是否安全、可行和有效非常重要。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的目的是檢查目前已發(fā)表的同種異體干細(xì)胞治療新生兒疾病中應(yīng)用的安全性、可行性和有效性的證據(jù)。

方法：檢索了Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)中心、Embase、Ovid Medline和各個(gè)注冊(cè)中心，以查找調(diào)查新生兒同種異體細(xì)胞療法的安全性、可行性和有效性的研究。兩位作者獨(dú)立選擇文章、提取數(shù)據(jù)并評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果：系統(tǒng)檢索共獲得2390條記錄。排除174篇重復(fù)后，篩選出2216篇文章，選出102篇文章進(jìn)行全文閱讀。此外，由于研究選擇日志中提到的原因，有67篇文章被排除（圖1）。

已發(fā)表的研究

表1概述了納入研究的詳細(xì)情況。在這12項(xiàng)研究中，5項(xiàng)為無對(duì)照組的I期研究，29,33,36,39,40。3項(xiàng)為病例報(bào)告，30,34,38。其余為II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、20隊(duì)列研究（I期臨床試驗(yàn)與歷史病例匹配對(duì)照）、28,35描述性研究、31,37和病例系列研究。

同種異體干細(xì)胞移植：適應(yīng)癥、來源、劑量和途徑

同種異體細(xì)胞用于人類新生兒試驗(yàn)中治療各種疾病，最常見的是BPD（5項(xiàng)研究，113名嬰兒）（圖2）。其他病癥包括克拉伯?。?項(xiàng)研究，13名嬰兒）、IVH（2項(xiàng)研究，10名早產(chǎn)兒）、PAIS（1項(xiàng)研究，10名嬰兒）、缺氧缺血性腦?。℉IE）（1項(xiàng)研究， 6名嬰兒）、36和NEC（1份報(bào)告，1名嬰兒）。大多數(shù)研究使用源自UCB的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC)（9項(xiàng)研究中的153名嬰兒中的134名）（5項(xiàng)研究）、臍帶組織（2項(xiàng)研究）、骨髓（2項(xiàng)研究），每公斤或45至5000萬個(gè)細(xì)胞的累積劑量在2至2000萬個(gè)MSC之間。

其他研究使用每公斤體重3000萬個(gè)UCB衍生的總有核細(xì)胞 (TNC) 和每公斤體重100萬個(gè)人羊膜上皮細(xì)胞( hAEC) 。常用靜脈途徑；然而，一些研究通過心室內(nèi)、鼻內(nèi)、和氣管內(nèi)途徑施用細(xì)胞。在一份報(bào)告中，細(xì)胞通過靜脈內(nèi)和心室內(nèi)途徑施用。

支氣管肺發(fā)育不良：近年來的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可有效治療BPD，促進(jìn)早產(chǎn)兒的支氣管和肺泡發(fā)育成熟；不僅如此，還能通過減緩肺泡纖維化、減輕炎性反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡，從而減輕高氧導(dǎo)致的肺損傷。

研究一：泰安市中心醫(yī)院18例臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床研究。

【研究機(jī)構(gòu)】泰安市中心醫(yī)院

【研究對(duì)象】出生后24h確診為3級(jí)以上新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的早產(chǎn)兒18例。患兒出生后診斷為NRDS，經(jīng)過積極治療好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)白肺情況的患兒日后發(fā)生嚴(yán)重BPD的幾率明顯增高，因此本實(shí)驗(yàn)選擇重度NRDS進(jìn)行研究。

【治療方法】試驗(yàn)組患兒分別于生后7天、14天接受2次細(xì)胞懸液氣管內(nèi)滴入，每次2ml，滴入后給予復(fù)蘇氣囊加壓通氣3min，6h內(nèi)避免氣道吸引，對(duì)照組患兒僅給予同體積生理鹽水氣管內(nèi)滴入，密切觀察兩組患兒呼吸及生命體征。

【研究結(jié)果】接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植的試驗(yàn)組患兒BPD的發(fā)病比例、平均住院時(shí)間、用氧時(shí)間、1歲內(nèi)肺炎發(fā)生頻率等均明顯低于對(duì)照組，體質(zhì)量增長(zhǎng)高于對(duì)照組。

早產(chǎn)兒：2014年，韓國(guó)Won Soon Park小組全球首次對(duì)9例極早產(chǎn)胎兒進(jìn)行臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植，這是一項(xiàng)開放式I期劑量遞增研究，細(xì)胞通過氣管內(nèi)途徑移植，劑量為1或2×107，結(jié)果證實(shí)安全性良好，與基線及移植后第3天相比，第7天氣管吸出物中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、腫瘤壞死因子α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的水平顯著降低。

小兒腦癱：2018年，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)研究所呂海俠教授在細(xì)胞移植期刊（Cell Transplantation）上發(fā)表了一篇研究成果。

通過隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療腦癱患兒，結(jié)果顯示臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療組患兒的癥狀改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱安全且效果顯著。

已注冊(cè)或正在進(jìn)行的研究

納入了21項(xiàng)正在進(jìn)行的研究，評(píng)估了1020名足月兒和早產(chǎn)兒的同種異體細(xì)胞療法。大多數(shù)研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞（16項(xiàng)研究;每公斤1至8000萬個(gè)細(xì)胞）;然而，少數(shù)研究正在使用hAEC（1項(xiàng)研究;每公斤2-1000萬個(gè)細(xì)胞）和UCB來源的單核細(xì)胞（1項(xiàng)研究;每公斤0.5-300萬個(gè)細(xì)胞），神經(jīng)祖細(xì)胞（1項(xiàng)研究;每公斤1200萬個(gè)細(xì)胞），CL2020細(xì)胞，一種多譜系分化應(yīng)激持久細(xì)胞產(chǎn)品（1項(xiàng)研究;每公斤1.5至1500萬個(gè)細(xì)胞）。

大多數(shù)研究（17項(xiàng)研究，833名受試者）正在評(píng)估同種異體細(xì)胞療法在患有BPD或有BPD風(fēng)險(xiǎn)的極早產(chǎn)兒中的作用。大多數(shù)是評(píng)估安全性和可行性的I期試驗(yàn);然而，一些隨機(jī)試驗(yàn)（6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，樣本量在57至200之間）已被計(jì)劃確定臨床結(jié)局的療效。此外，一些研究（3項(xiàng)研究，151名受試者）正在評(píng)估同種異體細(xì)胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，其中2項(xiàng)試驗(yàn)側(cè)重于HIE（神經(jīng)祖細(xì)胞和CL2020細(xì)胞）和一項(xiàng)關(guān)于IVH（MSCs）的試驗(yàn)。

近十年來，很少有研究（19%）被注冊(cè)，但尚未完成。此外，許多研究（43%）的招募情況尚不清楚。最后，很少有研究（14%）已經(jīng)完成，但報(bào)告尚未發(fā)表。所有正在進(jìn)行的關(guān)于新生兒同種異體細(xì)胞療法的試驗(yàn)摘要見表2。

綜述結(jié)果

納入了12項(xiàng)已發(fā)表的研究（153名嬰兒）和21項(xiàng)正在進(jìn)行的研究。這些研究主要來源于臍帶血（UCB）的同種異體細(xì)胞。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）是主要使用的細(xì)胞類型（153名嬰兒中有134名）;其他包括UCB衍生的總有核細(xì)胞 （TNC） 和人羊膜上皮細(xì)胞（hAEC）。應(yīng)用包括支氣管肺發(fā)育不良（BPD;113名嬰兒）、克拉伯?。?3名嬰兒）、腦室內(nèi)出血（10名嬰兒）、圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性腦卒中（10名嬰兒）、缺氧缺血性腦?。?名嬰兒）和壞死性小腸結(jié)腸炎（1名嬰兒）。

12項(xiàng)研究中有9項(xiàng)未報(bào)告任何與細(xì)胞給藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。三項(xiàng)研究報(bào)告了SAE，如5名嬰兒的移植物抗宿主?。℅VHD）（UCB-DERIVED TNCs治療Krabbe?。?和1名嬰兒的短暫性心肺功能損害（BPD的hAEC）。關(guān)于療效結(jié)局的數(shù)據(jù)有限。

結(jié)論

同種異體細(xì)胞療法在新生兒疾病中的應(yīng)用是安全的和可行性，主要來自間充質(zhì)干細(xì)胞的使用。需要其他細(xì)胞類型的進(jìn)一步安全性數(shù)據(jù)，并且需要確定不同環(huán)境中GVHD的風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料：Razak A, Lei D, McDonald CA, et al. Allogeneic Cell Therapy Applications in Neonates: A Systematic Review. Stem Cells Translational Medicine. 2023 Oct;12(10):651-664. DOI: 10.1093/stcltm/szad048. PMID: 37603845; PMCID: PMC10552935.

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