盡管人們已經(jīng)努力改善抑郁癥的藥物治療，但大約三分之一的抑郁癥患者對(duì)使用抗抑郁藥的常規(guī)療法沒(méi)有反應(yīng)。過(guò)去幾年人們對(duì)其他潛在的非藥物療法進(jìn)行了研究，包括使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法來(lái)治療抑郁癥。

本文對(duì)這些療法進(jìn)行綜述，因?yàn)樗c開(kāi)發(fā)治療精神病患者的創(chuàng)新療法具有臨床相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，基于其抗炎和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)特性，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可被視為抑郁癥的潛在治療方法。然而，一些涉及干細(xì)胞治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但尚未發(fā)表結(jié)果。這些研究和其他未來(lái)的臨床研究對(duì)于確定在精神科診所中可以有效使用多少間充質(zhì)干細(xì)胞作為支持抑郁癥治療的策略至關(guān)重要。

在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)炎癥在抑郁癥中的作用進(jìn)行了敘述性回顧，并調(diào)查了表明使用干細(xì)胞療法可能是治療抑郁癥的現(xiàn)實(shí)、安全和有效策略的證據(jù)。

介紹

抑郁癥是一種非常普遍的疾病，影響整個(gè)生命周期。在成人中，重度抑郁癥的12個(gè)月患病率約為6%，終生風(fēng)險(xiǎn)為15%-18%。它是全世界殘疾的主要原因之一。

從臨床角度來(lái)看，抑郁癥是一種復(fù)雜的疾病，會(huì)給患者及其家人帶來(lái)毀滅性的后果，引發(fā)因悲傷、焦慮、痛苦和內(nèi)疚而造成的心理痛苦；認(rèn)知能力下降；以及注意力、記憶力和推理能力受損。此外，抑郁癥還會(huì)對(duì)決策和事實(shí)解釋產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致錯(cuò)誤的決定。抑郁癥也是許多慢性非傳染性疾?。ㄈ缧难芗膊『吞悄虿。┌l(fā)生和結(jié)果的危險(xiǎn)因素。有證據(jù)還表明，抑郁癥與癌癥（包括肝癌和肺癌）的總體風(fēng)險(xiǎn)之間存在微小的正相關(guān)關(guān)系。

自1957年三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪和單胺氧化酶抑制劑異丙煙肼問(wèn)世以來(lái)，抑郁癥的藥物治療就已出現(xiàn)。六十多年來(lái)，許多藥物已商業(yè)化上市，提高了抗抑郁治療的耐受性和安全性。然而，除了少數(shù)例外，這些藥物的預(yù)期機(jī)制是增加血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的可用性。盡管人們已經(jīng)努力改善抑郁癥的藥物治療，但大約三分之一的患者對(duì)傳統(tǒng)抗抑郁藥沒(méi)有反應(yīng)?？挂钟艄πУ倪@種限制可能與現(xiàn)有抗抑郁藥的作用機(jī)制有關(guān)。因此，根據(jù)抑郁癥的病理生理學(xué)方面制定創(chuàng)新的治療策略具有臨床意義。

近年來(lái)，多項(xiàng)證據(jù)表明慢性炎癥狀態(tài)可能與抑郁癥發(fā)病機(jī)制有關(guān)。這一證據(jù)為研究人員開(kāi)發(fā)新的抗炎療法鋪平了道路，可以減輕癥狀和抑郁癥的進(jìn)展。在之前的一項(xiàng)研究中，我們的小組研究了干細(xì)胞療法的可能用途。我們的假設(shè)是基于干細(xì)胞的抗炎和神經(jīng)退行性特性，它可以治療維持抑郁癥的致病狀態(tài)。

炎癥引發(fā)抑郁

過(guò)去60年來(lái)，人們進(jìn)行了大量的研究工作，以闡明和理解抑郁癥背后的神經(jīng)生物學(xué)過(guò)程。這個(gè)過(guò)程始于1957年三環(huán)和單胺氧化酶治療抑郁癥的有效性，并且藥物已被引入臨床實(shí)踐。確定抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)過(guò)程和原因的嘗試始于了解抗抑郁藥的作用機(jī)制。這一策略導(dǎo)致了單胺及其在抑郁癥中的作用的鑒定。此外，幾乎所有抗抑郁藥物的開(kāi)發(fā)都是基于這些發(fā)現(xiàn)。

1968年，Carrol等人提出了下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用，支持了HPA軸假說(shuō)。糖皮質(zhì)激素海馬受體在抑郁癥HPA軸調(diào)節(jié)中的作用已得到廣泛研究。慢性壓力調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程，在抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，這一研究策略并沒(méi)有導(dǎo)致抗抑郁藥物的開(kāi)發(fā)。

對(duì)免疫和炎癥機(jī)制在抑郁癥中的作用的興趣是HPA軸研究的自然結(jié)果，因?yàn)槠べ|(zhì)醇可以調(diào)節(jié)這些反應(yīng)。此外，關(guān)于心理壓力對(duì)抑郁癥發(fā)展的作用的一致數(shù)據(jù)涉及免疫功能的改變，這主要是由于慢性炎癥狀態(tài)。

情緒壓力、抑郁和炎癥之間的聯(lián)系似乎涉及進(jìn)化問(wèn)題。多項(xiàng)證據(jù)表明，代謝、內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)共同進(jìn)化，有助于動(dòng)物監(jiān)測(cè)，因?yàn)閯?dòng)物需要通過(guò)暴露于傷害或捕食來(lái)主動(dòng)尋找食物，還需要保護(hù)自己免受病原體侵害。

除了引發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)外，壓力的特征還包括心率、血壓、皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的增加。它還激活外周血單核細(xì)胞中的炎癥通路。然而，當(dāng)壓力暴露持續(xù)發(fā)生而沒(méi)有得到解決時(shí)，就會(huì)觸發(fā)代謝和生理反應(yīng)，從而導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)的形成。圖1根據(jù)之前的幾篇評(píng)論，顯示了壓力和神經(jīng)炎癥在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)聯(lián)。

 (1-2) 壓力源觸發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸的初級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。室旁核的下丘腦小細(xì)胞神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 和加壓素。隨后，CRC誘導(dǎo)前垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（人類為皮質(zhì)醇，嚙齒動(dòng)物為皮質(zhì)酮）；

(3) 劇烈的生理變化使人做好對(duì)抗或逃避壓力源的準(zhǔn)備。這些是與監(jiān)視相關(guān)的進(jìn)化適應(yīng)行為。因此，應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo) HPA 軸活性短暫激活，同時(shí)CRH轉(zhuǎn)錄暫時(shí)增加。交感-腎上腺-髓質(zhì)軸也在應(yīng)激反應(yīng)中被激活，導(dǎo)致一些生理系統(tǒng)變化。急性應(yīng)激也會(huì)導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)。

(4) 相反，長(zhǎng)期承受壓力會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激激素（包括CRH和皮質(zhì)酮）水平持續(xù)過(guò)度升高，可能有害，并容易導(dǎo)致多種慢性非傳染性疾?。òň裾系K）的風(fēng)險(xiǎn)；

(5) 涉及神經(jīng)細(xì)胞凋亡和與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的一些分子水平增加的機(jī)制，尤其是兒茶酚胺。這些過(guò)程誘導(dǎo)免疫原性損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 分子的產(chǎn)生。

（6）DAMPs可以激活至少三種炎癥通路，導(dǎo)致腦血屏障通透性增加，促進(jìn)一些全身性外周炎癥細(xì)胞進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥狀態(tài)導(dǎo)致功能障礙并增加抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。

抗抑郁藥和抗炎藥治療抑郁癥

由于炎癥可能引發(fā)抑郁癥，因此邏輯問(wèn)題是抗炎藥可能對(duì)抑郁癥產(chǎn)生積極影響。

最近關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的薈萃分析包括涉及抗抑郁藥物對(duì)不同促炎和抗炎細(xì)胞因子（IL-1b、IL-2、IL-4、IL5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNFa、INFy等）。此外，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物有效者的 IL-8 水平低于無(wú)反應(yīng)者?？挂钟糁委焹H降低反應(yīng)性患者的 TNFa 水平、IL-5和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子。然而，當(dāng)難治性患者與非抑郁對(duì)照患者進(jìn)行比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8、TNFa、C反應(yīng)蛋白（CRP）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1與不良治療結(jié)果相關(guān)。

此外，還測(cè)試了它在減輕抑郁癥狀方面的潛在抗炎作用。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示抗細(xì)胞因子藥物具有抗抑郁作用。除英夫利昔單抗外，抗TNFa阿達(dá)木單抗和依那西普均顯示出抗抑郁作用。先前的研究還描述了dupilumab（IL-4受體α亞基的拮抗劑藥物）和ustekinumab（使IL-12和IL-23細(xì)胞因子失活）的一些抗抑郁作用。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)已經(jīng)描述了一些抗炎藥物的抗抑郁作用，例如：

• 甘草酸，一種HMGB1抑制劑，可作為選擇性血清素再攝取抑制劑的輔助治療；
• 米諾環(huán)素，一種四環(huán)素抗生素，通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和抑制HMGB1的釋放來(lái)降低神經(jīng)炎癥。然而，米諾環(huán)素僅對(duì)CRP基線水平>2.8mg/L的患者有效；
• 雖然雙相情感障礙 (BD) 不在本次綜述的范圍內(nèi)，但這里的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)很引人注目，該試驗(yàn)描述了N-乙酰半胱氨酸和阿司匹林聯(lián)合用藥16周與BD患者抑郁癥狀的減輕有關(guān)。

盡管有證據(jù)表明抗炎藥物可以幫助治療抑郁癥，但仍需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估抑郁癥患者長(zhǎng)期抗炎聯(lián)合治療的安全性。在這種背景下，尋找非藥物抗炎治療策略引起了精神科診所的極大興趣，例如干細(xì)胞治療已應(yīng)用于其他臨床領(lǐng)域，已經(jīng)進(jìn)行了十多年的深入研究。

成體干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

干細(xì)胞被定義為具有自我更新能力和高再生潛力的成體非特化細(xì)胞。成體干細(xì)胞可以分化成多種細(xì)胞系，并激活或抑制一系列參與抗炎和抗凋亡途徑的分子。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）首先在骨髓中被發(fā)現(xiàn)。然而，它們也可以從臍帶組織和脂肪組織等來(lái)源中分離出來(lái)。

干細(xì)胞于20世紀(jì)中葉首次在小鼠模型中被描述，干細(xì)胞移植于1957年首次應(yīng)用于人體。在接下來(lái)的幾十年里，骨髓干細(xì)胞移植挽救了患有多種疾?。ㄖ饕怯绊懺煅蛎庖呦到y(tǒng)的疾病）的患者的生命。由于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫原性相對(duì)較低，與胚胎多能干細(xì)胞相比，這些細(xì)胞的移植致瘤性風(fēng)險(xiǎn)較低，倫理/監(jiān)管問(wèn)題也不那么復(fù)雜。

間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用的研究已經(jīng)擴(kuò)大，表明由于這些細(xì)胞的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用，同種異體和自體移植都是可能的。這些研究包括在多種炎癥和自身免疫介導(dǎo)疾病的動(dòng)物模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和重癥肌無(wú)力以及與膿毒癥等炎癥紊亂相關(guān)的其他疾病，肺纖維化、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和骨關(guān)節(jié)炎。

基于干細(xì)胞的神經(jīng)炎性疾病療法

干細(xì)胞療法已成為治療亞急性和慢性炎癥過(guò)程以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標(biāo)準(zhǔn)。研究表明成體干細(xì)胞療法有可能用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如多發(fā)性硬化癥、自身免疫性腦脊髓炎、阿爾茨海默病和其他癡呆癥、帕金森病和癲癇。大多數(shù)研究強(qiáng)調(diào)成體干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，其治療功效與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，特別是引發(fā)抗炎狀態(tài)。

例如，在癲癇中，癲癇發(fā)作活動(dòng)可以誘導(dǎo)促炎分子，從而影響癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率。在實(shí)驗(yàn)性癲癇模型中移植骨髓單核細(xì)胞（BMMC）或人臍帶血單核細(xì)胞可顯著改善神經(jīng)功能。癲癇發(fā)作后，腦損傷會(huì)誘導(dǎo)一系列高度調(diào)控的生物事件，其特征是神經(jīng)元微環(huán)境中細(xì)胞因子、趨化因子和保護(hù)素的釋放，通過(guò)成體干細(xì)胞移植減弱，炎癥狀態(tài)減少，并通過(guò)細(xì)胞間相互作用和旁分泌作用促進(jìn)組織修復(fù)。此外，一些證據(jù)表明成體干細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用刺激血管生成和內(nèi)皮修復(fù)。在阿爾茨海默病中，MSCs已被證明可以降低血清中的IL-1、IL-2、TNFa和IFN-γ以及氧化應(yīng)激，從而表現(xiàn)出抗炎作用。

最相關(guān)的干細(xì)胞作用機(jī)制之一是釋放攜帶可溶性因子、microRNA和細(xì)胞器的細(xì)胞外囊泡。最初，細(xì)胞外囊泡的釋放被認(rèn)為代表了細(xì)胞消除不需要的蛋白質(zhì)和其他分子的一種處理機(jī)制。在細(xì)胞外囊泡亞型中，外泌體受到了極大的關(guān)注。外泌體是直徑在40至100nm之間的小膜囊泡，以及不同的生物分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，它們可以被捕獲并以生物活性方式作用于受體細(xì)胞。各種研究已經(jīng)描述了MSC通過(guò)遞送外泌體而不是細(xì)胞來(lái)發(fā)揮有益作用。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞或外泌體移植可以為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供有效且安全的非藥物療法。

BMMCS和MSCS在抑郁癥中的潛在用途：基礎(chǔ)研究

涉及BMMC和MSC治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實(shí)驗(yàn)研究獲得的樂(lè)觀結(jié)果為開(kāi)發(fā)精神疾病的非藥物細(xì)胞療法開(kāi)辟了前景。這些研究的主要結(jié)果列于表中?表格1。

基于成體細(xì)胞的療法的潛在治療效果已在抑郁癥模型的體內(nèi)研究中得到了很好的表征，包括我們的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查。本研究評(píng)估了BMMC移植對(duì)慢性應(yīng)激大鼠蔗糖偏好恢復(fù)的影響。這種成熟的模型會(huì)引發(fā)動(dòng)物的抑郁癥狀。該研究還評(píng)估了應(yīng)激大鼠中BMMC的潛在炎癥調(diào)節(jié)作用。還對(duì)不同腦區(qū)、血液和脾臟中促炎和抗炎細(xì)胞因子的水平進(jìn)行了定量。

在該方案中，艾司西酞普蘭用作陽(yáng)性抗抑郁藥對(duì)照。結(jié)果表明，BMMCs移植給應(yīng)激大鼠：

• 恢復(fù)了應(yīng)激大鼠的自發(fā)蔗糖消耗；
• 具有較強(qiáng)的抗炎作用，提高杏仁核、海馬、額葉皮層、其他腦區(qū)以及脾臟和血液中抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平；在相同的大腦和外周組織中還檢測(cè)到促炎細(xì)胞因子水平（IL-1β、IL-6、TNFa 和 INF-γ）的降低作用；
• 通過(guò)8’2-脫氧鳥(niǎo)苷定量，氧化DNA水平降低。

總之，BMMC的治療用途對(duì)抑郁大鼠的癥狀產(chǎn)生了積極的影響，這種影響的可能機(jī)制包括外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥狀態(tài)的免疫調(diào)節(jié)。

Kin等人將封裝的間充質(zhì)干細(xì)胞（eMSCs）植入側(cè)腦室，并通過(guò)神經(jīng)源途徑觀察到Wistar京都大鼠的抗抑郁效果。這些大鼠表現(xiàn)出先天性較高的抑郁樣行為，并對(duì)常規(guī)抗抑郁治療具有抵抗力。因此，京都大鼠被認(rèn)為是一種很有前景的治療耐藥性抑郁癥模型。eMSCs植入后第13至15天，可抑制抑郁樣行為，并增強(qiáng)海馬室下區(qū)和齒狀回的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。eMSCs能穩(wěn)定分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、BDNF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。將eMSCs植入側(cè)腦室可激活與這些生長(zhǎng)因子相關(guān)的通路。

Guo等人使用BMMC衍生的外泌體對(duì)皮質(zhì)酮治療誘發(fā)的抑郁癥大鼠進(jìn)行了治療效果研究。外泌體療法上調(diào) miR-26amicroRNA，增加海馬組織增殖，并抑制抑郁樣大鼠的細(xì)胞凋亡。治療通過(guò)誘導(dǎo)高超氧化物歧化酶抗氧化酶水平并降低血清和海馬中的脂過(guò)氧化、TNFa和IL-1β水平來(lái)減少氧化應(yīng)激和炎癥。

干細(xì)胞治療抑郁癥的臨床研究案例

不同實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果強(qiáng)烈支持干細(xì)胞在治療抑郁癥方面的潛在治療用途。

在 ClinTrial.gov 上，使用關(guān)鍵詞“抑郁癥”、“抑郁癥”和“細(xì)胞療法”進(jìn)行搜索。這項(xiàng)研究使我們找到了四項(xiàng)注冊(cè)臨床研究，涉及使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療抑郁癥患者。目前，四項(xiàng)臨床研究（1期和2期）正在評(píng)估MSC和外泌體給藥的安全性、有效性和耐受性（表?2）。然而，大多數(shù)結(jié)果尚未公布，因?yàn)檫@些研究仍處于患者招募階段。因此，預(yù)計(jì)這些試驗(yàn)的結(jié)果將很快公布。

結(jié)論

通過(guò)BMMC或MSC移植或施用細(xì)胞產(chǎn)品（如外泌體）的細(xì)胞療法可能在難治性抑郁癥中占有一席之地。臨床前研究的數(shù)量仍然有限；因此，鼓勵(lì)進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

隨著涉及細(xì)胞或細(xì)胞產(chǎn)品各個(gè)方面的技術(shù)和知識(shí)的發(fā)展，越容易確定最佳替代品（細(xì)胞或外泌體）來(lái)嘗試作為抗抑郁治療，成本越低，常規(guī)也越成熟。預(yù)計(jì)會(huì)有重大進(jìn)展，以更好地了解其潛力和可能的副作用。

盡管臨床前研究數(shù)量有限，但許多問(wèn)題尚未確定，例如抗抑郁作用持續(xù)多久。這是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，會(huì)對(duì)這些程序作為治療的可行性產(chǎn)生影響。由于難治性抑郁癥的治療面臨挑戰(zhàn)，因此必須探索有效治療這種慢性、嚴(yán)重和普遍病癥的可能性。

為此，考慮到使用干細(xì)胞治療抑郁癥的有效性的可變性，需要進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)評(píng)估幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題。

參考資料：do Prado-Lima PAS, Costa-Ferro ZSM, Souza BSF, da Cruz IBM, Lab B. Is there a place for cellular therapy in depression? World J Psychiatry. 2021 Sep 19;11(9):553-567. doi: 10.5498/wjp.v11.i9.553. PMID: 34631460; PMCID: PMC8474995.

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