概述：在這篇綜述中，總結(jié)了不同種類干細(xì)胞在漸凍癥研究領(lǐng)域中的應(yīng)用情況，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干祖細(xì)胞、多能誘導(dǎo)干細(xì)胞，評估了干細(xì)胞來源、細(xì)胞量、干細(xì)胞修飾手段及給藥途徑等臨床前研究關(guān)鍵，為未來干細(xì)胞治療的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

漸凍癥又稱為肌萎縮側(cè)索硬化癥，是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病，主要損害控制肌肉運動的上下運動神經(jīng)元。患者通常會出現(xiàn)肌肉無力、萎縮、痙攣和運動功能逐漸喪失，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。肌萎縮側(cè)索硬化癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種遺傳和環(huán)境因素。

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近年來干細(xì)胞治療漸凍癥癥的相關(guān)研究已成為一大研究熱點。研究證實，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和神經(jīng)干細(xì)胞等干細(xì)胞在臨床上有潛力幫助漸凍癥患者緩解病情。那么，針對漸凍癥，這些干細(xì)胞在臨床上是如何使用的呢？

影響干細(xì)胞治療漸凍癥效果的4大因素，你都了解嗎？

近日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系聯(lián)合北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,生物材料與神經(jīng)再生北京市重點實驗室在期刊《中國組織工程研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥：細(xì)胞來源、數(shù)量、修飾手段及給藥途徑的文章。^【1】

方法：以“肌萎縮側(cè)索硬化癥，間充質(zhì)干細(xì)胞，神經(jīng)干/祖細(xì)胞，多能誘導(dǎo)干細(xì)胞；amyotrophic lateral sclerosis，mesenchymal stem cells，neural stem/progenitor cells，pluripotent stem cells”為關(guān)鍵詞，在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時限為1995-2024年。共檢索到1700余篇文獻(xiàn)，最終納入58篇文獻(xiàn)用于綜述。

結(jié)果

本次研究的目的是評估干細(xì)胞治療漸凍癥的來源、細(xì)胞量、干細(xì)胞修飾手段及給藥途徑等應(yīng)用情況。

1.影響干細(xì)胞治療漸凍癥效果的細(xì)胞來源因素

1.1 間充質(zhì)干細(xì)胞來源

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，具有干細(xì)胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力，可以分化為中胚層組織，如肌肉、肌腱、韌帶及脂肪組織等。由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)再生特性，使其在漸凍癥等神經(jīng)退行性疾病治療中具有較好的潛力。

1.2 神經(jīng)干/祖細(xì)胞來源

神經(jīng)干/祖細(xì)胞存在于胚胎期腦組織中，能夠分化為神經(jīng)元。由于神經(jīng)干/祖細(xì)胞具有神經(jīng)發(fā)生的特性，使得很多研究人員期待將其作為細(xì)胞療法，移植到患者體內(nèi)發(fā)揮代替治療的作用。

漸凍癥是運動神經(jīng)元退行性疾病，隨著疾病進(jìn)展運動神經(jīng)元發(fā)生不可逆的退行性變，但由于運動神經(jīng)
元及其祖細(xì)胞的形態(tài)特殊性，以及無特異表面蛋白等因素，導(dǎo)致該類細(xì)胞不易獲得。因此很多研究人員希望通過移植神經(jīng)干細(xì)胞替代死亡的運動神經(jīng)元從而實現(xiàn)替代治療。

1.3 誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞來源

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞是指通過導(dǎo)入特定的轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細(xì)胞重編程為多能性干細(xì)胞，具有類似于胚胎干細(xì)胞的全能性。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞無道德倫理爭議，來源廣泛，且避免了免疫排斥反應(yīng)，為整個干細(xì)胞領(lǐng)域帶來了革命性的改變，對漸凍癥的機(jī)制探究及藥物開發(fā)具有深遠(yuǎn)的意義。但通常誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞只是作為細(xì)胞模型在漸凍癥機(jī)制研究中廣泛應(yīng)用。

2.影響干細(xì)胞治療漸凍癥效果的細(xì)胞數(shù)量問題

2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療細(xì)胞數(shù)量

已有大量研究應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療漸凍癥，但治療效果不一。一些研究認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞具有明顯的時
效性，治療效果與給藥頻次相關(guān)，雖有研究發(fā)現(xiàn)單次間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有一定的收益，但多次細(xì)胞移植的治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于單次移植。

2.2 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療細(xì)胞數(shù)量

在臨床方面， Svendsen團(tuán)隊進(jìn)行了一項Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗，

• 第一劑量隊列 (n=9) 接受了10次單側(cè)注射，每個注射點200000個細(xì)胞，總共2000000個細(xì)胞；
• 第二個劑量隊列 (n=9) 每個注射點500000個細(xì)胞，總計5000000個細(xì)胞。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與動物實驗一致，hNPCs(GDNF) 可在體內(nèi)存活長達(dá)42個月，且分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌GDNF；所有受試者均達(dá)到安全性的主要終點，沒有出現(xiàn)與產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

雖然研究發(fā)現(xiàn)兩項神經(jīng)干細(xì)胞移植組均具有一定的收益，但第二劑量細(xì)胞移植的治療效果優(yōu)于第一劑量組移植。

3.影響干細(xì)胞治療漸凍癥效果的給藥方式因素

3.1 間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥的給藥方式

一些研究認(rèn)為給藥途徑亦為影響治療效果的重要因素之一，常見的給藥途徑包括靜脈注射、肌肉注射、側(cè)腦室注射 ( 鞘內(nèi)注射 )。

1. 靜脈注射：該方法的優(yōu)點是無創(chuàng)、感染風(fēng)險小、臨床應(yīng)用時患者更易接受。研究發(fā)現(xiàn)，單次靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞可有效抑制血腦屏障的破壞，并且移植的間充質(zhì)干細(xì)胞通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。
2. 肌肉注射：由于漸凍癥早期的臨床改變主要發(fā)生在外周，即神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)纖維，而間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子為靶源性吸收，因此肌肉內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為可能對延緩 ALS 疾病進(jìn)展更為有效。
3. 側(cè)腦室注射 ( 鞘內(nèi)注射 )：相較于以上兩種方式，該方式更為直接。側(cè)腦室注射 ( 鞘內(nèi)注射 ) 間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效減少因藥物無法透過血腦屏障而導(dǎo)致的藥物濃度降低等問題。

綜上，不同給藥途徑因治療的靶標(biāo)不同，治療效果不同。（見表1）

此外，部分學(xué)者結(jié)合以上不同給藥途徑的優(yōu)勢，采用了聯(lián)合給藥的方式：如重復(fù)鞘內(nèi)和肌肉內(nèi)組合注射間
充質(zhì)干細(xì)胞可以通過減少細(xì)胞凋亡和自噬來保護(hù)運動神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉接頭，抑制SOD1G93A大鼠脊髓壞死性凋亡的激活。相比于單一給藥方式，聯(lián)合給藥的治療方式可能具有更好的轉(zhuǎn)化意義。

3.2 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療漸凍癥的給藥方式

一些研究認(rèn)為神經(jīng)干細(xì)胞治療的注射方式不同是可能影響治療效果的。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療漸凍癥給藥方法主要有以下幾種：

1. 立體定向腦內(nèi)注射移植：這是最常用的移植方法，通過CT/MRI掃描定位后，利用計算機(jī)規(guī)劃移植靶點和手術(shù)路徑，局部麻醉后鉆孔并注射干細(xì)胞。
2. 脊髓局部注射移植：在脊髓損傷的節(jié)段進(jìn)行手術(shù)，注射干細(xì)胞，同時可以起到減壓作用，促進(jìn)部分脊髓功能的恢復(fù)。
3. 經(jīng)腦脊液途徑移植：通過腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射干細(xì)胞，這種方法適用于廣泛的腦部損傷或疾病。
4. 經(jīng)血液循環(huán)注射移植：干細(xì)胞通過靜脈或動脈注射進(jìn)入血液循環(huán)，然后遷移到受損的神經(jīng)系統(tǒng)部位。
5. 鞘內(nèi)注射：將干細(xì)胞注射到脊髓的鞘內(nèi)空間，這種方法可以使干細(xì)胞更接近中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

研究表明，在肌萎縮側(cè)索硬化模型小鼠中，不同途徑移植神經(jīng)干細(xì)胞對神經(jīng)炎癥的影響存在差異。例如，側(cè)腦室內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞在起病后超早期可能是更好的移植途徑，因為它能夠更有效地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎作用，并減緩運動功能損害的進(jìn)展。

此外，干細(xì)胞的給藥途徑可能會影響其在體內(nèi)的分布和治療效果，例如脊髓內(nèi)注射可能直接作用于受損的脊髓，而靜脈注射則可能通過血液循環(huán)到達(dá)全身。

綜上，不同的注射方式可能影響干細(xì)胞的遷移、存活和分化，從而影響最終的治療效果。

4.修飾誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的應(yīng)用

由于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞能夠更好地模擬漸凍癥的發(fā)病機(jī)制，使得目前采用患者來源誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞誘導(dǎo)的運動神經(jīng)元模型進(jìn)行藥物篩選，可能獲得更好的轉(zhuǎn)化效果。目前正在進(jìn)行臨床試驗的藥物羅匹尼羅和博舒替尼就是基于此方法研發(fā)的藥物。

• 羅匹尼羅作為治療帕金森病的藥物。日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行了一項對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在所有不良事件中，羅匹尼羅組受試者的胃腸道疾病 ( 主要為暫時性輕度惡心和腹瀉 ) 的發(fā)生率高達(dá)76.9%( 安慰劑組為14.3%)。
• 博蘇替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑。日本京都大學(xué)的Inoue小組將患者來源誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為運動神經(jīng)元，并用于藥物篩選，結(jié)果提示篩選得到的藥物均以Src/c-Abl通路為靶標(biāo)。作者發(fā)現(xiàn)無論是通過藥理學(xué)抑制還是基因抑制誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生運動神經(jīng)元中的Src/c-Abl通路，均可發(fā)揮良好的治療效果，最終選擇了Src/c-Abl激酶抑制劑博舒替尼。

Src/c-Abl通路是指由Src家族激酶和c-Abl激酶組成的信號傳導(dǎo)通路。這兩種激酶都屬于非受體酪氨酸激酶家族，它們在細(xì)胞的生長、分化、遷移和存活等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮作用。

患者來源誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞是很好的藥物篩選模型，但漸凍癥中運動神經(jīng)元的退行性變是多種因素共同介導(dǎo)的，所以誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞冰不能在漸凍癥治療中發(fā)揮很好的作用。

結(jié)論

該綜述涵蓋了多種干細(xì)胞治療漸凍癥的研究進(jìn)展，分析了不同干細(xì)胞治療漸凍癥的優(yōu)劣勢，結(jié)合了臨床前研究與臨床試驗的成果，為從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化提供了橋梁。同時深入探討了干細(xì)胞治療的關(guān)鍵問題，如細(xì)胞來源、數(shù)量、修飾手段、給藥途徑及細(xì)胞模型的現(xiàn)狀，為未來干細(xì)胞治療漸凍癥提供了研究方向，也為藥物篩選提供了思路。

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【1】趙文,畢玉琳,付旭陽,等.干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥：細(xì)胞來源、數(shù)量、修飾手段及給藥途徑[J].中國組織工程研究,2025,29(19):4083-4090.

【2】LEE HJ, KIM KS, AHN J, et al. Human motor neurons generated from neural stem cells delay clinical onset and prolong life in ALS mouse model. PLoS One. 2014;9(5):e97518.

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