概述：間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，核心在于其免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)和減少炎癥反應(yīng)。它抑制異常免疫反應(yīng)，減少炎癥，同時分化為多種細(xì)胞，促進(jìn)軟骨再生，分泌生長因子，激活修復(fù)機(jī)制，全方位改善關(guān)節(jié)功能，展現(xiàn)了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的新前景。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫疾病，即患者的免疫系統(tǒng)錯誤地將關(guān)節(jié)周圍組織識別為“非我族類”進(jìn)行攻擊，造成關(guān)節(jié)炎癥、疼痛、腫脹和僵硬。
除了關(guān)節(jié)破壞外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎還可以侵犯皮膚、眼睛、肺、心臟、腎臟、唾液腺、神經(jīng)組織、骨髓血管等組織器官。
發(fā)病特征是病程慢、反復(fù)發(fā)作，可引起關(guān)節(jié)損傷、軀體殘疾、心臟疾病等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量，而且降低病患的預(yù)期壽命。
傳統(tǒng)方法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的缺點
目前，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物療效有限，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）和免疫抑制劑。靶向細(xì)胞因子治療有一定的治療效果，但對損傷關(guān)節(jié)無明顯的修復(fù)，限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。
而藥物副作用顯著，長期使用可能損傷肝腎功能并且部分患者對藥物產(chǎn)生抗性，療效逐漸減弱，疾病控制變得更加困難。而且傳統(tǒng)方法治療效果多為緩解癥狀，難以根治，需終身服藥控制病情。
近年來，對于干細(xì)胞的研究成為 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的熱點，其中間充質(zhì)干細(xì)胞以其多向分化能力、免疫抑制性能，以及組織損傷修復(fù)能力和低風(fēng)險性，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治愈提供了新的前景。
什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？
間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）是一種多能干細(xì)胞，存在于多種組織中，包括骨髓、脂肪組織、臍帶血等。
它們具有自我更新的能力和分化為多種細(xì)胞類型的潛能，如骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞因其免疫調(diào)節(jié)特性、促進(jìn)組織修復(fù)和較低的免疫原性而在再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。
近年來，MSCs被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。在中國，MSCs已用于治療一些臨床上難治性疾病，例如脊髓損傷、腦癱、肌萎縮側(cè)索硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、克羅恩病、中風(fēng)、糖尿病、糖尿病足、肝硬化等。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的優(yōu)勢
近年來，基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的生物學(xué)特點，對其在自身免疫性疾病中的作用進(jìn)行了大量的研究。特別是MSCs可以降低此類疾病，尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率，還可以減少疾病發(fā)作后的炎癥，并可以延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展。
MSCs還具有免疫調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞 (DC) 和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病引起的，并涉及B細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡、蛋白酶和其他因素。因此利用MSC干預(yù)RA介導(dǎo)的炎癥病理基礎(chǔ)成為一種可行的方法。
目前已有近100項研究建立了干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實驗?zāi)Ｐ?/strong>。在大多數(shù)實驗?zāi)Ｐ椭校杉?xì)胞治療的療效是通過顯著降低實驗性關(guān)節(jié)炎的誘發(fā)和進(jìn)展來證明的。應(yīng)用最廣泛的模型是膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型。這些有希望的模型為干細(xì)胞治療人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病鋪平了道路。
目前，有9項臨床試驗正在進(jìn)行中，因臨床數(shù)據(jù)尚未公開，但臨床試驗中的干細(xì)胞類型包括：50%的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、25%的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和25%的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3大臨床作用機(jī)制
1.間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用
間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過多種方式介導(dǎo)T細(xì)胞亞群的分化、增殖和活化，并抑制B細(xì)胞的增殖和分化，以及DC的成熟和NK細(xì)胞的活性，從而實現(xiàn)各種免疫調(diào)節(jié)作用。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞是干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)炎癥病理基礎(chǔ)的可行方法。
在一項關(guān)于RA治療的研究表明【1】，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能在體外抑制成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞 (FLS) 和T細(xì)胞的各種炎癥作用，并在體內(nèi)減弱CIA的發(fā)展。
Wang等報道了UC-MSCs對RA患者Th17細(xì)胞的免疫調(diào)控作用。【2】研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞能明顯減少Th17細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞因子表達(dá)，降低ROR-γt表達(dá)及血清IL-17水平，且與劑量有較好的相關(guān)性。
間充質(zhì)干細(xì)胞還可以減少促炎因子的釋放并誘導(dǎo)免疫重建，同時減輕免疫炎癥反應(yīng)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞能為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供一種新方法。
2.間充質(zhì)干細(xì)胞的損傷修復(fù)作用
間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖能力及多向性，在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境下可在體內(nèi)或體外分化為成體細(xì)胞，具有組織修復(fù)和再生能力。
間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種生長因子，如肝細(xì)胞生長因子 (HGF)、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 (SDF-1)、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子 (KGF)、成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF) 和胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)，以促進(jìn)增殖和組織損傷修復(fù)。
在一項研究中，【3】靜脈注射干細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以在損傷修復(fù)中發(fā)揮作用。【4】有證據(jù)表明，血管生成素-1 (ANG-1) 和血管生成素-2 (ANG-2) 與KGF一起分泌以修復(fù)損傷。
間充質(zhì)干細(xì)胞還具有歸巢能力，可以遷移到受傷部位，并可以分化為受傷部位的局部成分，并通過分泌趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子來幫助組織再生【5】。
綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞可廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)。
3.間充質(zhì)干細(xì)胞能夠減少炎癥反應(yīng)
間充質(zhì)干細(xì)胞在損傷部位發(fā)揮炎癥作用，緩解炎癥反應(yīng)，主動遷移至損傷部位進(jìn)行修復(fù)，被稱為干細(xì)胞“巢穴功能”的“回歸”，在各種微環(huán)境條件下的動物體內(nèi)實驗中均表現(xiàn)出強(qiáng)烈的趨勢。
在一項研究中【6】，間充質(zhì)干細(xì)胞通過廣泛下調(diào)作用于免疫細(xì)胞的炎癥產(chǎn)物或細(xì)胞毒介質(zhì)并增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平，顯著減輕炎癥。
除了抑制免疫反應(yīng)外，【7】間充質(zhì)干細(xì)胞還會在局部炎癥期間誘導(dǎo)產(chǎn)生分泌IL-10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg)。IL-10是一種特征性Treg細(xì)胞因子，在體內(nèi)控制自身抗原反應(yīng)性T細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用，這些Treg會抑制效應(yīng)T細(xì)胞對抗原的作用。因此間充質(zhì)干細(xì)胞可廣泛減少細(xì)胞因子和趨化因子，并直接激活巨噬細(xì)胞。
結(jié)論
本文對間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的優(yōu)勢以及間充質(zhì)干細(xì)胞治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。
間充質(zhì)干細(xì)胞能精準(zhǔn)調(diào)控免疫系統(tǒng)，抑制異常免疫反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，有效降解關(guān)節(jié)炎癥。還能通過分化為軟骨、骨等多種細(xì)胞類型，直接參與受損組織的修復(fù)與再生，并通過分泌生長因子，激活周圍細(xì)胞，減少炎癥反應(yīng)，共同促進(jìn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的重建，恢復(fù)其正常功能，實現(xiàn)從根源上改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果。
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