近日，日本再生醫(yī)療在國際期刊《生物醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis（SHED-CM：人類脫落乳牙干細(xì)胞培養(yǎng)基在肌萎縮側(cè)索硬化癥治療中的安全性和有效性：一項(xiàng)回顧性隊列分析）的臨床研究成果。

研究結(jié)果表明，人脫落乳牙條件干細(xì)胞 (SHED-CM) 的培養(yǎng)基治療對漸凍癥患者來說是一種安全且可能有效的治療選擇。能夠延遲疾病進(jìn)展，并在一些患者中觀察到肌肉力量和活動能力的改善。

什么是漸凍癥？

漸凍癥又稱肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種無法治愈的疾病，其特征是上、下運(yùn)動神經(jīng)元選擇性和進(jìn)行性變性和丟失。該病進(jìn)展迅速，從發(fā)病到死亡或需要呼吸支持的平均存活時間為24至50個月。

盡管ALS的病因仍未完全了解，但據(jù)報道，約10%的患者有ALS家族史，約20%的ALS患者有SOD1基因突變。自由基加工異常、谷氨酸毒性和線粒體功能障礙已被確定為散發(fā)性ALS的可能病因。此外，TDP-43異常會導(dǎo)致蛋白質(zhì)形成異常聚集體，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡并導(dǎo)致ALS發(fā)病。

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漸凍癥的治療挑戰(zhàn)

目前，三種藥物（利魯唑、依達(dá)拉奉和托福森）已獲得FDA加速批準(zhǔn)用于治療漸凍癥。雖然這些藥物可以抵消谷氨酸毒性和自由基，但其治療效果有限，并且只能將病情進(jìn)展至氣管切開術(shù)的時間延緩3-6個月。

新的治療方法也在不斷涌現(xiàn)，包括吡侖帕奈、肝細(xì)胞生長因子 (HGF) 、甲鈷胺、博尼替布和羅匹尼羅，這些治療方法并不能改善癥狀，而是可以減緩病情進(jìn)展。

由于漸凍癥的病因尚不完全清楚，可能涉及多種因素，因此單一藥物治療可能困難。

近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用，也為漸凍癥治療提供了新途徑。

日本再生醫(yī)療：干細(xì)胞能夠延遲漸凍癥患者進(jìn)展，并改善肌肉力量和活動能力！

介紹：研究表明，人脫落乳牙條件干細(xì)胞 (SHED-CM) 的培養(yǎng)基能釋放多種因子，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的恢復(fù) 。SHED-CM含有血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和HGF等成分，這些成分對包括ALS在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效，且其含量遠(yuǎn)高于骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)基。

最近的一項(xiàng)研究表明，SHED-CM可顯著抑制突變型SOD1誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)聚集和神經(jīng)毒性，并對來自ALS患者誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的運(yùn)動神經(jīng)元具有保護(hù)作用^【2】。

因此，SHED-CM代表了ALS患者一種很有前途的治療選擇。在本研究中，我們回顧性分析了日本醫(yī)院對ALS患者使用SHED-CM的經(jīng)歷。

方法：這是一項(xiàng)回顧性隊列研究，納入了2022年1月1日至2023年11月30日期間在醫(yī)院診所就診的ALS患者。我們招募了在此期間接受SHED-CM治療的24名ALS患者，這些患者年齡在16至90歲之間。

治療內(nèi)容：患者每次就診平均接受123mL（80-150mL/患者）SHED-CM，大約每周觀察一次。根據(jù)第一次就診，平均分別在21.5天、60.7天和95.5天后注射第四劑、第八劑和第十二劑。

結(jié)果

01.效果評估

（圖1）顯示了初始ALSFRS-R評分以及第四次、第八次和第十二次給藥后的評分變化。參與者按性別分為三組：評分提高組、評分保持不變組和評分惡化組。女性的改善程度大于男性（p=0.08）。

計算并評估每次給藥后評分的平均變化率（圖2）。第四次給藥的平均評分變化為0.0分（標(biāo)準(zhǔn)誤差 (SE) = 0.32），而第八次和第十二次給藥的平均評分變化分別為 -0.21（SE=0.81）和-1.77（SE=1.35）。

本研究中的一些患者在腿部運(yùn)動、行走輕松和手臂運(yùn)動等癥狀方面有所改善。這些改善有助于提高 ALSFRS-R評分。患者上運(yùn)動神經(jīng)元損傷（痙攣改善）和下運(yùn)動神經(jīng)元損傷（虛弱改善）組的癥狀有所改善。

這些結(jié)果表明，從外周血中給藥的SHED-CM可能通過穿過血神經(jīng)屏障 (BNB)（包括血腦屏障 (BBB)）來促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和再生。 SHED-CM中的細(xì)胞因子可能直接穿過BNB起作用。

或者，體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用可能通過BNB間接起作用。在這些情況下，在醫(yī)院診所的網(wǎng)站上發(fā)布了視頻，展示了具體改善的例子。

02.安全性結(jié)果

第一次和第四次輸注之間沒有觀察到生命體征的顯著差異（表1）。

然而，第一次和第四次輸注前的血液樣本分析顯示平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量 (MCH) 和平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度 (MCHC) 有顯著差異（表2）。

03.不良事件

在總共314次輸注過程中，有10名患者（約 3%）出現(xiàn)不良事件（表3）。未觀察到嚴(yán)重過敏反應(yīng)，包括延遲反應(yīng)。不良事件較輕微，包括發(fā)燒、頭痛、腹瀉、皮疹、瘙癢和 D-二聚體水平升高。

討論

本研究通過給ALS患者施用SHED-CM來評估安全性和有效性。雖然施用后未觀察到嚴(yán)重不良事件，但生命體征和血液結(jié)果的變化很輕微。過去一個月內(nèi)生命體征保持穩(wěn)定，表明沒有緊急問題。這些結(jié)果來自t檢驗(yàn)，不能完全排除存在顯著差異的可能性。因此，未來的評估應(yīng)考慮等效性檢驗(yàn)，以提供更全面的評估。

不良事件發(fā)生率為3%。因此，我們估計與治療直接相關(guān)的不良事件數(shù)量甚至更低?？紤]到細(xì)胞療法中不良事件的發(fā)生率約為 3–6%，本研究中不良事件的發(fā)生率與細(xì)胞療法相當(dāng)，甚至更低。此外，在細(xì)胞療法中，干細(xì)胞與促進(jìn)血凝塊形成的表面標(biāo)志物和基質(zhì)因子有關(guān)，這表明無細(xì)胞SHED-CM可能降低血栓形成的風(fēng)險。

此外，盡管ALS通常是一種進(jìn)行性且不可逆的疾病，但本研究中的一些患者在腿部運(yùn)動、行走輕松和手臂運(yùn)動等癥狀方面有所改善。這些改善有助于提高ALSFRS-R評分。上運(yùn)動神經(jīng)元損傷（痙攣改善）和下運(yùn)動神經(jīng)元損傷（虛弱改善）組的癥狀有所改善。

這些結(jié)果表明，從外周血中給藥的SHED-CM可能通過穿過血神經(jīng)屏障 (BNB)（包括血腦屏障 (BBB)）來促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和再生。 

結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，SHED-CM的給藥可能為漸凍癥的治療帶來新的希望。漸凍癥通常被認(rèn)為是一種漸進(jìn)且不可逆的疾病。然而，在這項(xiàng)研究中，一些病例的癥狀有所改善，這是一個令人鼓舞的初步發(fā)現(xiàn)。

未來，我們希望通過積累更多數(shù)據(jù)并確定SHED-CM中存在的細(xì)胞因子，為漸凍癥患者提供更有效的治療方法。

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【1】Seta Y, Kimura K, Masahiro G, Tatsumori K, Murakami Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines. 2024; 12(10):2193. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

【2】Ueda, T.; Ito, T.; Inden, M.; Kurita, H.; Yamamoto, A.; Hozumi, I. Stem Cells From Human Exfoliated Deciduous Teeth-Conditioned Medium (SHED-CM) Is a Promising Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front. Pharmacol. 2022, 13, 805379.

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