前言：近年來，干細胞治療為肝病患者提供了新的希望。干細胞療法旨在修復(fù)受損的肝組織，促進肝細胞再生，改善肝臟功能。臨床研究表明，干細胞治療能夠顯著減輕肝炎和肝硬化的癥狀，提高患者的生存質(zhì)量和肝功能指標。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進步，干細胞療法正逐漸成為治療肝病的有效手段之一，為患者帶來更加安全和持久的治療選擇。

肝病是指影響肝臟功能的一系列疾病，肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官，位于右上腹部，具有多種重要的生理功能，包括解毒、代謝、儲存營養(yǎng)物質(zhì)、合成蛋白質(zhì)和膽汁等。肝病可以由多種因素引起，包括病毒感染、酒精濫用、藥物毒性、自身免疫反應(yīng)、遺傳因素和代謝異常等。

肝病主要類型包括病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化以及肝癌。

近年來，雖然肝炎治療新藥上市頻繁，但目前肝病治療仍未滿足需求，尤其是急性和慢性肝功能衰竭。供肝缺乏、免疫排斥反應(yīng)、價格昂貴等因素阻礙了肝移植技術(shù)的進一步開展和應(yīng)用。

因此，研究者們開始探索基于干細胞的新的再生醫(yī)學方法，以期為肝病患者提供新的治療選擇。

干細胞治療肝病：2021-2024年臨床研究進展回顧

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療肝病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為肝病患者提供新的修復(fù)策略。

2021年干細胞治療肝病患者的臨床案例

2021年5月21日，日本金澤大學醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《再生療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于’自體脂肪組織再生（干細胞）細胞療法的臨床試驗，探索其安全性和有效性‘的臨床研究成果。

本項研究對7名脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化患者完成了治療和24周的隨訪。

研究人員觀察到7名患者中有6名的血清白蛋白濃度有所改善。至于凝血酶原活動度，7名患者中有5名有所改善。未觀察到與試驗相關(guān)的嚴重或非嚴重不良事件。此外，試驗裝置未出現(xiàn)任何故障。

結(jié)論：因此，利用試驗設(shè)備獲得的自體脂肪組織再生（干細胞）細胞治療脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化被證實是安全可行的，并且可能有望保留或改善受損的肝臟儲備。

2021年8月，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院的臨床研究人員在行業(yè)權(quán)威期刊《臨床肝病學雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于’人臍帶血單個核細胞聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細胞療法對乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎癥程度及免疫功能的影響‘的臨床研究報告。

選擇內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2016年11月至2019年6月收治的11例肝硬化患者納入本臨床研究。

• hUCB-MNCs聯(lián)合hUC-MSCs治療后的11例患者其精神、神經(jīng)癥狀與細胞輸注前相比較有所改善；
• 肝功能各項指標及凝血功能基本趨于正常；細胞聯(lián)合輸注后的第12周，血氨水平顯著下降；炎性細胞因子IL-6、TNFα水平降低；而抗炎細胞因子TGFβ和IL-10水平顯著上升；
• 同時CD3⁺CD8⁺T淋巴細胞和CD19⁺B淋巴細胞均降低；免疫調(diào)節(jié)性T淋巴細胞CD4⁺CD25⁺Treg明顯升高。  

結(jié)論：人臍帶血單個核細胞和人臍帶間充質(zhì)干細胞聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者可優(yōu)化肝功能，減少炎性因子的產(chǎn)生，減輕肝臟炎癥和肝細胞破壞，增加調(diào)節(jié)性T細胞，從而影響機體的免疫功能。

2021年8月20日，廣州中山大學附屬第三醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于’受體年齡對臍帶間充質(zhì)干細胞治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化的影響‘的臨床研究成果。

本研究共納入64例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者和59例肝硬化（LC）患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 年齡標準（<45歲 vs. ≥45歲）將患者分為亞組。A組包括年輕 ACLF患者（<45歲），B組包括老年ACLF患者（≥45歲）。年輕LC患者（<45歲）被分配到C組，D組包括老年 LC 患者（≥45歲）。

• 與B、C組患者相比，A組患者的ALT、AST、TBIL、AFP水平以及PTA和MELD評分均未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，但C組患者在輸注UCMSC 4周后TBIL和ALT的中位降幅和累計降幅均大于D組患者。
• 對于年齡較大（≥45歲）的患者，ACLF患者在UCMSC治療后TBIL的累計降幅和中位降幅均顯著大于LC患者，但ACLF患者在UCMSC治療過程中ALT的中位降幅顯著大于LC患者，且ACLF患者在所有時間點ALT的累計降幅均顯著大于LC患者。

結(jié)論：UCMSCs對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化的治療效果在一定程度上受患者年齡影響，在UCMSCs用于臨床前，需對患者年齡進行評估。

2022年干細胞治療肝病患者的臨床案例

2022年3月20日，空軍軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院在《中華肝病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體外周血干細胞回輸對失代償期肝硬化患者遠期療效的影響研究’的臨床研究案例。

本次研究納入2005年8月至2012年2月空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科完成自體外周血干細胞（PBSC）治療的失代償期肝硬化患者資料287例。

研究發(fā)現(xiàn)，PBSC組10年生存率高于對照組。膽堿酯酶、白蛋白、國際標準化比值、Child-Turcotte-Pugh評分、終末期肝病模型評分等指標在PBSC治療后3個月至1年內(nèi)逐漸恢復(fù)，經(jīng)長達10年的隨訪，遠期生存率穩(wěn)定在較理想水平。PBSC組肝細胞癌發(fā)病年齡晚于對照組。

結(jié)論：本項長達十余年的長期觀察隨訪研究證實，自體外周血干細胞治療可為失代償期肝硬化患者帶來長期獲益，且具有良好的長期安全性。

2022年8月25日，位于湖南長沙的人類干細胞國家工程研究中心25日發(fā)布消息稱，“利用人胚胎干細胞誘導(dǎo)分化的肝細胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究”項目治療的首位患者，目前生存狀況良好，細胞治療被證明安全有效。這是全世界第一例得到人胚胎干細胞來源肝細胞治療的肝衰竭病人。

患者有著長達16年的乙肝病史。2018年開始服用抗病毒藥物，在2021年底自認為病情好轉(zhuǎn)后擅自停藥。

2022年4月，陳先生開始出現(xiàn)乏力、腹脹、食欲不振、全身皮膚及眼球黃染等癥狀，被診斷為“慢加急性肝衰竭”，并合并“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，病情非常危重。5月，由于病情急劇惡化，他連續(xù)進行了三次人工肝血漿置換治療，但效果不佳。

治療后，總膽紅素值從最高的592.2umol/L下降到143.4umol/L。凝血功能從嚴重受損時的PTA低至35.2%、INR值高達2.03，恢復(fù)到PTA56.9%、INR1.36。終末期肝病指數(shù)MELD評分和肝硬化指數(shù)Child-Pugh評分等指標也顯著改善。

在接受干細胞治療一個多月后，各項指標恢復(fù)良好，無不良反應(yīng)，順利出院。

2022年5月16日，吉林大學第一白求恩醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細胞治療慢性肝衰竭急性發(fā)作和慢性肝病的評估：隨機對照臨床試驗’的系統(tǒng)評價和薈萃分析。

對Cochrane圖書館、MEDLINE、Web of Science和EMBASE數(shù)據(jù)庫進行了詳細搜索，以查找2021年9月15日之前發(fā)表的研究。檢索文獻共得到892篇，其中12篇研究符合納入標準。

• 研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，間充質(zhì)干細胞治療可改善肝功能，包括MELD評分、白蛋白水平和凝血功能。
• 亞組分析顯示，間充質(zhì)干細胞治療對急性慢性肝衰竭（ACLF）和肝硬化患者均有治療作用。BM-MSCs和UC-MSCs治療對改善肝功能的效果相似。外周靜脈注射和肝動脈注射之間的效果略有不同。
• 5項研究報告稱，間充質(zhì)干細胞治療的唯一不良事件是發(fā)燒，沒有報告嚴重不良事件和副作用。臨床癥狀分析顯示，MSCs治療后腦病和胃腸道出血事件減少。

結(jié)論：總之，本研究表明間充質(zhì)干細胞療法可能是臨床實踐中慢性肝病患者的潛在治療替代方案。

2023年干細胞治療肝病患者的臨床案例

2023年6月15日，廣州中山大學第三附屬醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《干細胞移植醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關(guān)于’血小板與臍帶間充質(zhì)干細胞治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化臨床療效關(guān)系‘的初步臨床研究。

本研究共納入64例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者和59例肝硬化（LC）患者，兩組患者血小板水平下降情況相似。

• 與短程UCMSC治療組（≤4次）相比，ACLF患者和長程UCMSC治療組（>4次）LC患者整體呈升高趨勢。年輕LC患者血小板水平明顯高于年齡較大LC患者。
• ACLF患者輸注UCMSC后，累計TBIL中位降幅和TBIL中位降幅均明顯大于相同血小板水平的LC患者，但并非在所有時間點均有此差異。

結(jié)論：HBV相關(guān)ACLF及LC患者接受臍帶間充質(zhì)干細胞治療后，血小板水平變化趨勢并不平行，且隨治療時間和患者年齡而變化，越年輕治療效果越好。

2023年9月23日，武漢大學人民醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《干細胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于’近十年臨床注射骨髓和臍帶間充質(zhì)干細胞逆轉(zhuǎn)肝硬化或挽救慢加急性肝衰竭患者‘的薈萃分析。

本薈萃分析最終共納入13項研究，854名患者。

結(jié)果表明：

• 與常規(guī)治療相比，干細胞治療后不同時間點的肝臟參數(shù)均有所改善，包括MELD評分、TB水平和ALB水平。此外，MSC治療提高了肝硬化和慢性肝衰竭急性發(fā)作 (ACLF) 患者的總生存率。
• 進一步按肝臟背景分層的亞組分析顯示，慢加急性肝衰竭患者在大多數(shù)時間點從MSC治療中獲益更多，肝功能得到改善，包括MELD評分、TB水平和ALB水平。此外，MSC治療后未報告嚴重副作用或不良事件。

結(jié)論：薈萃分析結(jié)果顯示MSC治療是安全的，可改善終末期肝病患者的肝功能和生存率。按肝臟背景分層的亞組分析表明，在大多數(shù)時間點，慢加急性肝衰竭患者從MSC治療中獲益多于肝硬化患者。

2023年12月30日，中國人民解放軍醫(yī)學院聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院在期刊《英國醫(yī)學雜志公開賽》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘人類臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-1)：劑量遞增、I期試驗方案’的臨床招募。

本研究為一項開放標簽、劑量遞增、單臂I期試驗。將按照“3+3”規(guī)則，向每組患者（5.0×10⁷、1.0×10⁸、1.5×10⁸或2.0×10⁸細胞）注射預(yù)定劑量的人臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）單次注射。

主要評估指標包括不良事件發(fā)生率和從基線到第28天的終末期肝病模型 (MELD) 評分變化。次要評估指標將在基線和每個隨訪點進行評估。

倫理與傳播： 本研究已獲中國人民解放軍總醫(yī)院批準（批準號：2018-107-D-4）。研究完成后，研究結(jié)果將發(fā)表在同行評審期刊上。

試驗注冊號： NCT05227846。

2024年干細胞治療肝病患者的臨床案例

2024年5月22日，英國斯旺西大學牽頭在國際期刊《國際外科雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘干細胞治療對慢性肝病患者的療效：系統(tǒng)評價的總體綜述’的研究成果。

搜索了截至2024年2月15日的電子數(shù)據(jù)庫。選擇過程側(cè)重于比較干細胞療法與標準治療或安慰劑的系統(tǒng)評價。評估的主要結(jié)果是肝酶變化、MELD評分和生存率?？傮w評價包括28篇系統(tǒng)評價。

• 薈萃分析顯示生存率顯著提高，匯總RR為1.487。
• 在非隨機研究中，白蛋白水平的SMD為0.786，表明有積極的治療效果。
• 對于谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），薈萃分析顯示水平下降，SMD為-0.499，
• 對于谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），總體SMD為-0.362，表明有保肝作用。

結(jié)論：干細胞療法有望成為慢性肝病的一種新療法，因為它已證實能改善存活率和某些肝功能指標。未來需要更多高質(zhì)量的隨機對照試驗來充分確定干細胞療法對此類患者群體的療效。

2024年8月25日，湖北文理學院附屬醫(yī)院聯(lián)合襄陽市中心醫(yī)院在期刊《臨床肝膽病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細胞對慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析’的文章。

本次分析共納入11篇文獻，803名研究對象進行本次Meta分析。

結(jié)果表明：

• MSC治療可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率以及提高治療后4周、24周的Alb水平；
• 可降低12周MELD評分、24周MELD評分以及治療后4周的TBil水平；

共6篇文獻對不良事件進行了評價，無嚴重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：MSC治療安全性良好，可提高患者生存率，一定程度上改善肝功能，具有臨床應(yīng)用價值。

2024年10月2日，黑龍江七臺河市人民醫(yī)院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效’的臨床研究案例。

選取2022年5月至2024年4月間我院收治的肝硬化腹水（難治性）患者64例。

研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于參照組（P<0.05）。治療后觀察組腹水深度等指標優(yōu)于參照組,肝腎功能指標優(yōu)于參照組，24h尿量多于參照組。

結(jié)論表示，自體BMSC移植治療肝硬化腹水(難治性)患者可提高臨床療效，加速腹水吸收，降低患者體質(zhì)量及腹圍值，保護肝腎功能，增加排尿量。

干細胞治療肝病的臨床研究進展

截止2024年10月21日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝硬化的臨床研究項目有159項，已完成的到達52項。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細胞在治療肝病上前景廣闊，有望成為治療肝病的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在肝病領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

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