簡介：干細胞療法在中國已經(jīng)從臨床到臨床進行了數(shù)十年的積極研究，近年來，干細胞療法的臨床試驗在中國蓬勃發(fā)展，因此其治療潛力引發(fā)了巨大的熱情和期待在醫(yī)療需求未得到滿足的各種疾病和傷害中。
但是，與其他國家和地區(qū)一樣，由于干細胞療法與其他療法（如小分子藥物和生物制劑）在來源、體內(nèi)作用、臨床方案和醫(yī)療準備等。

2015年，原中國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（NHFPC，原名衛(wèi)生部 [MOH]）闡明了干細胞療法的臨床轉(zhuǎn)化方法；而現(xiàn)在的國家衛(wèi)生健康委員會 [NHC]）和中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA，前身為國家藥品監(jiān)督管理局 [SDA]；現(xiàn)為國家藥品監(jiān)督管理局 [NMPA]），在接下來的幾年中，為滿足生物技術利益相關者日益增長的需求并促進干細胞療法的發(fā)展，起草了幾項基于干細胞的產(chǎn)品的技術指南。在此，我們簡要介紹了中國干細胞療法的發(fā)展和監(jiān)管框架，以及臨床評價問題。

國內(nèi)干細胞治療監(jiān)管框架的發(fā)展

近三十年來，中國對干細胞療法的監(jiān)管觀念已經(jīng)演變，伴隨著國內(nèi)研發(fā)（R&D）概況的發(fā)展，并考慮確定此類療法是否應作為醫(yī)療產(chǎn)品進行管理。

細胞與基因治療于1993年5月首次進入監(jiān)管部門的視野，此前衛(wèi)生部發(fā)布的《人體細胞治療與基因治療臨床研究質(zhì)量控制的首要考慮》解釋了細胞與基因治療在藥品管理法（DAL）的監(jiān)管范圍內(nèi)，此類產(chǎn)品的臨床試驗只有在獲得衛(wèi)生部審查和批準后才能進行。此后，《新生物制品審評審批辦法》（1999）和《人體細胞治療產(chǎn)品研究和質(zhì)量控制指南》（2003）進一步詳細說明了申請審批程序和技術考慮。

繼1998年成立SDA之后，負責監(jiān)管包括細胞療法在內(nèi)的醫(yī)療產(chǎn)品。從那時起，允許在臨床試驗中研究幾種細胞的產(chǎn)品，包括間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和自體免疫細胞。之后，這些產(chǎn)品中很少有成功地為其安全性和臨床益處提供令人信服的科學證據(jù)，而且它們都沒有被批準上市。與此同時，許多醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)生規(guī)避法規(guī)，暗中使用未經(jīng)證實的干細胞療法治療患者，并謊稱他們的療法研究，導致患者混淆，并推動評估干細胞產(chǎn)品的利益-風險狀況所需的嚴格監(jiān)控的臨床試驗。

2009年3月衛(wèi)生部實施《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》后，干細胞治療的監(jiān)管框架與醫(yī)療技術相適應，將各種干細胞的治療歸為“III類”。醫(yī)療技術——那些被認為“存在倫理問題且仍需要臨床驗證”的技術。根據(jù)該規(guī)定，任何“三類”醫(yī)療技術在臨床使用前均應經(jīng)過臨床試驗驗證，并經(jīng)過衛(wèi)生部的審查程序，醫(yī)療機構(gòu)不得申請“三類”醫(yī)療技術。經(jīng)衛(wèi)生部審批。

同時，衛(wèi)生部于2009年6月公布了允許臨床應用的“三類”醫(yī)療技術清單，其中包括自身免疫細胞（T細胞、NK細胞）療法和造血干細胞移植等細胞療法。造血干細胞以外的干細胞療法雖然未列入許可清單，應按規(guī)定停止，但在接下來的一段時間內(nèi)繼續(xù)增長。為規(guī)范混亂局面，衛(wèi)生部建議全國暫停干細胞臨床研究和治療，并要求開展為期一年的專項行動，重點檢查和整頓未經(jīng)證實的干細胞治療臨床研究或應用。

干細胞治療監(jiān)管新紀元始于2015年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局和國家衛(wèi)計委聯(lián)合發(fā)布《干細胞臨床研究管理辦法》（AMSCCR），詳細規(guī)定了干細胞臨床研究的規(guī)則。《干細胞臨床研究管理辦法》是我國第一個以干細胞臨床研究管理為重點的官方文件，取消了以干細胞為基礎的“三類”醫(yī)療技術的認證和臨床使用，并明確醫(yī)院自備干細胞臨床研究只能在具有藥物臨床試驗資質(zhì)以及合法且充足的干細胞研究經(jīng)費支持的三甲級醫(yī)療機構(gòu)（國內(nèi)一流醫(yī)院）進行。負責干細胞制備和臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)，機構(gòu)不得向受試者收取參加臨床研究的費用，不得發(fā)布或偽裝干細胞臨床研究廣告。

根據(jù)AMSCCR的規(guī)定，開展干細胞臨床研究的研究者應當向國家衛(wèi)計委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案醫(yī)療機構(gòu)和臨床研究項目的資料，并在中醫(yī)藥注冊管理系統(tǒng)進行臨床研究在線登記。國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局共同成立了國家干細胞臨床研究專家委員會和倫理委員會，對材料進行審查，并會同該委員會的省級分支機構(gòu)進行現(xiàn)場監(jiān)督。備案材料經(jīng)組委會受理后，方可開展臨床研究。值得注意的是，不允許在臨床研究后將醫(yī)院準備的干細胞療法用于臨床。臨床研究結(jié)果可以作為研究證據(jù)提交給CFDA，用于商業(yè)研究新藥（IND）申請的評估。

此外，AMSCCR不適用于技術規(guī)范經(jīng)驗豐富的造血干細胞移植和直接向CFDA申報的干細胞產(chǎn)品的臨床試驗。干細胞產(chǎn)品的商業(yè)IND和臨床試驗由DAL監(jiān)管，并附有CFDA發(fā)布的DAL實施措施（圖1）。

中國細胞醫(yī)學的監(jiān)管框架發(fā)展

近幾十年來，政府進行了幾次重建。2008年至2013年，SFDA隸屬于衛(wèi)生部。CFDA，中國食品藥品監(jiān)督管理總局；衛(wèi)生部，衛(wèi)生部；NHC，國家衛(wèi)生健康委員會；國家衛(wèi)計委、國家衛(wèi)生計生委；NMPA，國家藥品監(jiān)督管理局；SDA，國家藥品監(jiān)督管理局；SFDA、國家食品藥品監(jiān)督管理局

MHC注冊的干細胞臨床研究概況和NMPA批準的干細胞產(chǎn)品臨床試驗

截至2020年底，已有100多家醫(yī)療機構(gòu)和干細胞臨床研究項目通過AMSCCR注冊成功。這些臨床研究在中國一半以上的省份進行，最豐富的是華東地區(qū)，包括上海、廣東、北京和湖北等。（圖2A）絕大多數(shù)（83.3%）的臨床研究都在探索MSCs ，其他類型的細胞包括神經(jīng)元干細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞、羊膜上皮細胞、支氣管基底細胞和巨核細胞祖細胞。

MSCs主要來源于臍帶組織和胎盤組織、骨髓、經(jīng)血和脂肪組織，也有其他來源包括胚胎干細胞和牙髓（圖2B）。而除間充質(zhì)干細胞外，其他干細胞的來源包括胚胎干細胞、羊膜組織和支氣管基底層等自體組織。這些干細胞的臨床研究涉及的適應癥種類繁多，一般涉及各種器官系統(tǒng)的疾病，主要是消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織等。

自COVID-19大流行爆發(fā)以來，干細胞的療法也在治療嚴重的 COVID-19相關肺炎和急性呼吸窘迫綜合征方面進行了測試。值得注意的是，與免疫細胞療法的腫瘤聚焦趨勢相反，2C)。

2020年底AMSCCR臨床研究和干細胞產(chǎn)品臨床試驗概況,（A）AMSCCR臨床研究的地域分布。(B) AMSCCR 臨床研究（外環(huán)）和商業(yè)IND臨床試驗（內(nèi)環(huán)）中干細胞的起源。(C) 干細胞研究中探索的患者群體。AMSCCR，干細胞臨床研究管理辦法；IND，在研新藥

另一方面，干細胞產(chǎn)品的研發(fā)在中國蓬勃發(fā)展。自2019年起，NMPA啟動了干細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管科學行動，以完善此類先進治療產(chǎn)品的監(jiān)管框架，此后發(fā)布了有關干細胞產(chǎn)品開發(fā)的若干指導意見或規(guī)劃。自AMSCCR實施以來，已有數(shù)十家干細胞產(chǎn)品申辦者與負責在研藥物審評的國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）進行了溝通。來自臍帶、骨髓、脂肪、胎盤、月經(jīng)或牙髓的10多種MSC產(chǎn)品的臨床試驗應用已獲得CDE授權。值得注意的是，這些項目中的大多數(shù)也根據(jù)AMSCCR進行了注冊，并且這些臨床試驗中探索的適應癥譜——包括膝關節(jié)骨關節(jié)炎、移植物抗宿主病、糖尿病足潰瘍、缺血性中風、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性牙周炎或特發(fā)性肺纖維化——與他們的對應臨床研究一致。

盡管源自這些注冊的基于干細胞的臨床研究的信息不能作為AMSCCR規(guī)定的藥物評估證據(jù)毫無疑問地被接受，但CDE普遍承認這些信息在初步了解測試產(chǎn)品的臨床效益-風險概況和開發(fā)以市場為導向的臨床試驗計劃。如果在根據(jù)AMSCCR注冊的臨床研究中發(fā)現(xiàn)某些基于干細胞的產(chǎn)品的劑量遞增效應，則對于普通IND申請而言，劑量發(fā)現(xiàn)試驗可能不一定要重新進行。實際上，在AMSCCR研究中獲得的安全信息，很少有干細胞的研究產(chǎn)品被允許進入II期臨床試驗。

中國干細胞產(chǎn)品臨床試驗注意事項

確定的臨床獲益是干細胞產(chǎn)品在中國獲得上市許可的前提。細胞和基因治療產(chǎn)品與其他藥物產(chǎn)品在臨床試驗的不同階段通常具有共同的原理和目的，即探索研究產(chǎn)品在早期臨床試驗、后期治療方案和效益風險概況中的劑量遞增、安全性和耐受性在晚期確認性臨床試驗的目標人群中。然而，干細胞產(chǎn)品的臨床試驗也有明顯不同的考慮。

倫理審查

人類生物醫(yī)學研究的倫理共識已經(jīng)建立，而與其他藥物產(chǎn)品相比，人類干細胞研究在生物材料捐贈、細胞來源、干細胞臨床試驗監(jiān)督等方面存在更多倫理困境。國際干細胞研究學會等學術團體就干細胞研究的基本倫理原則提出了不斷發(fā)展的科學觀點，例如研究企業(yè)誠信、自愿知情同意、患者福利、透明度和社會正義，我國干細胞臨床研究倫理審查中也有相關內(nèi)容，詳見《人體臨床研究倫理審查委員會建設指南》。

首次人體研究

臨床前概念驗證研究對于了解干細胞的產(chǎn)品的作用機制、增殖、分化和遷移等生物學特性以及致瘤性等安全性問題至關重要，對確定干細胞產(chǎn)品具有重要意義。盡管跨物種生理差異和免疫學不相容性可能是準確推斷體內(nèi)細胞行為的障礙，但臨床研究的交付方案和預測人體的分布和作用。為基于干細胞的療法創(chuàng)建一組信息更豐富的動物模型可能有助于克服這些缺點。

首次人體臨床試驗應謹慎開始劑量遞增方案和間隔給藥，以避免受試者同時暴露于不合理的并發(fā)癥。對于應遞送至病變部位而不是全身給藥的基于干細胞的產(chǎn)品，遞送系統(tǒng)的可行性和生物相容性，例如血管內(nèi)導管插入術或心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的手術注射，也應與細胞。此外，建議對活細胞進行臨床跟蹤，因為它有利于展示干細胞在體內(nèi)的生物分布、移植和清除。

收益-風險評估

以干細胞為基礎的產(chǎn)品已在中國廣泛的適應癥中進行了調(diào)查。在臨床效益評估中推薦與臨床實踐指南或共識一致的終點。未經(jīng)證實或替代的終點，例如細胞因子或生物標志物的變化、減少或停止伴隨治療，通常不被接受為確認性臨床試驗中的主要療效評價標準，除非這些終點與患者臨床獲益之間的相關性已得到證實.

作為一種活的藥物，基于干細胞的產(chǎn)品通常在體內(nèi)存活很長時間；重復使用基于異基因干細胞的產(chǎn)品可能會誘發(fā)免疫反應，從而降低其有效性和/或增加安全風險。因此，干細胞產(chǎn)品的效益風險評估關注療效持續(xù)時間，需要持續(xù)監(jiān)測和長期隨訪以避免延遲反應的可能性，例如治療后的腫瘤形成。

結(jié)論

近年來，干細胞的治療已成為我國極具發(fā)展前景的生物醫(yī)學研究課題。隨著對干細胞研究的科學、社會和倫理方面的理解不斷加深，中國的監(jiān)管框架在過去幾十年中不斷發(fā)展。盡管在國內(nèi)和許多其他國家，監(jiān)督和促進干細胞治療發(fā)展的最有效方式仍遠未完善，但以患者為中心的評估對于患者保護和臨床利益風險評估至關重要系統(tǒng)。

致謝

這項工作得到了中國藥品監(jiān)管科學行動計劃的支持?？茖W家和專業(yè)人士為改善中國再生醫(yī)學監(jiān)管所做的貢獻受到高度贊賞。

參考資料：Glyn N. Stacey, Jingyi Cao, Baoyang Hu, Qi Zhou, Manufacturing with pluripotent stem cells (PSConf 2021): Key issues for future research and development, Cell Proliferation, 10.1111/cpr.13301, 55, 8, (2022).

作者：高建超,高晨艷

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心生物制品臨床評價辦公室，

中國北京中國北京市朝陽區(qū)建國路128號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心生物制品臨床評價辦公室

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